Состав

Состав на 1 флакон (бутылку) содержит:

активное вещество: флуконазол (в пересчете на 100% вещество) - 200 мг, вспомогательное вещество: натрия хлорид - 900 мг, вода для инъекций до 100 мл.

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Описание

прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость

Фармакодинамика

Флуконазол - синтетическое противогрибковое средство из группы триазолов. Обладает высокоспецифичным действием: ингибируя активность ферментов системы цитохрома Р450 клеток грибов, нарушает С-14 альфа-диметилирование ланостерола в эргостерол. В результате, увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается рост и репликация клеток грибов. Флуконазол, являясь высокоизбирательным ингибитором для ферментов системы цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты и процессы диметилирования в клетках млекопитающих и человека, в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 процессы окисления в микросомах печени. Не обладает антиадрогенной активностью.

Флуконазол активен против следующих микроорганизмов (в тестах in vitro и in vivo): Cryptococcus neoformans, Candida spp. (C. albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), дерматомицет (Epidermophyton spp., Microsporum spp., Trichophyton spp.), Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, S.schenckii, P.boydii. Наибольшее клиническое значение имеет активность в отношении Candida spp., дерматомицет, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis.

Фармакокинетика

. После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает практически во все ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в почках, потовой жидкости, эпидермисе и дерме, суставной жидкости, слюне, мокроте, легких, перитонеальной жидкости, вагинальном секрете и тканях влагалища, грудном молоке аналогичны его уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме.

Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. При введении в терапевтических дозах (200 мг/сут у взрослых) равновесные концентрации в сыворотке крови достигаются к 4-5 дню, при использовании в первый день терапии дозы, вдвое превышающей обычную суточную, равновесные концентрации устанавливаются ко 2-3 дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Степень связывания с белками крови флуконазола не превышает 11-12%. Флуконазол выводится в основном почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Период полувыведения - длительный (30 часов). Клиренс флуконазола зависит от функционального состояния почек и прямо пропорционален клиренсу креатинина. После гемодиализа в течение 3 часов концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания к применению

Криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковый сепсис, криптококковые инфекции легких и кожи.

Генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхательной системы, глаз, органов мочевыводящей и половой систем.

Кандидоз слизистых оболочек: полости рта, носоглотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия.

Вагинальный кандидоз (острый или в хронической рецидивирующей форме).

Глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, гистоплазмоз, споротрихоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями на фоне химио- или лучевой терапии, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Противопоказания

Симптомы: преходящие нарушения психики - галлюцинации, психотические реакции (пароноидальное поведение), неврологические нарушения - птоз, слезотечение, гиперсаливация, судороги, самопроизвольное мочеиспускание, диспноэ.

Лечение: при передозировке показан гемодиализ, за 3 часовую процедуру гемодиализа удается снизить сывороточные концентрации флуконазола на 50 %.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение флуконазола в период беременности показано только при тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекциях. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Флуконазол обычно хорошо переносится. Отмечено, что частота побочных лекарственных реакций достоверно выше в популяции больных СПИДом.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение функции печени (повышение активности щелочной фосфатазы, билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, в том числе с летальным исходом).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системой) почечная недостаточность.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции.

Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия,

гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Взаимодействие

Флуконазол потенцирует эффект кумарииовых антикоагулянтов, возможно увеличение протромбинового времени. Способствует пролонгированию протромбинового времени у больных, получающих варфарин. Назначая флуконазол в сочетании с антикоагулянтами, необходимо осуществлять контроль протромбинового индекса.

При одновременном приеме с флуконазолом увеличивается концентрация производных сулъфонилмочевины - хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида, что потенцирует риск развития неконтролируемой гипогликемии. Следует периодически контролировать уровень гликемии и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических средств (опасность развития гипогликемии!).

Тиазидные диуретики: возможно повышение уровня флуконазола в плазме.

Фенитоин: одновременный прием с флуконазолом приводит к повышению концентрации фенитоина в плазме в клинически значимой степени (при применении необходимо мониторирование концентрации фенитоина в плазме).

Рифампицин уменьшает следующие фармакокинетические параметры флуконазола: Т1/2 на 20 % и AUC - на 25 %. Более быстрое выведение флуконазола из плазмы крови (на 20 %) требует увеличения его дозы.

Циклоспорин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации циклоспорина, что требует мониторинга его концентрации и коррекции дозы.

Теофиллин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации теофиллина в крови за счет увеличения его периода полувыведения (риск развития интоксикации). Необходим динамический клинический контроль за концентрацией теофиллина с возможной коррекцией дозы.

Терфенадин и цизаприд: при одновременном приеме с флуконазолом возможен рост их концентраций в плазме, что сопровождается удлинением интервала Q-T и потенцирует риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии (torsade de pointe).

Зидовудин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно увеличение концентрации зидовудина в плазме.

Рифабутин: при одновременном приеме с флуконазолом возможно повышение уровня рифабутина в плазме, в ряде случаев - развитие увеита.

Астемизол: одновременный прием астемизола и флуконазола, лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвуют ферменты системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением их концентраций в плазме.

Такролимус: при одновременном приеме с флуконазолом повышается риск развития нефротоксичности.

При одновременном приеме флуконазол увеличивает концентрацию в плазме бензодиазепинов короткого действия, что в ряде случаев требует коррекции их доз.

Раствор флуконазола для внутривенного введения совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5-10 % раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором калия хлорида в глюкозе, раствором Хартмана.

Способ применения и дозы

Флукомабол (раствор флуконазола 2 мг/мл) вводится путем внутривенной (в/в) инфузии, скорость инфузии - 200 мг (1 флакон) в час. Дозы и режимы дозирования зависят от нозологии.

Взрослые

Для лечения диссеминированного кандидоза, кандидозной пневмонии, хронического генерализованного (гранулематозного) кандидоза, кандидозного перитонита, кандидемии нагрузочная доза Флукомабола - 400 мг в первый день терапии, затем - по 200 мг 1 раз в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для терапии криптококкоза различной локализации нагрузочная доза Флукомабола в первый день терапии составляет 400 мг, в последующие дни 200 мг один раз в сутки, при недостаточной клинической эффективности - 400 мг один раз в сутки. Длительность терапии при криптококковом менингите составляет не менее 6-8 недель, до получения отрицательного культурального исследования спинномозговой жидкости. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения Флукомабол назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При глубоких эндемических микозах: гистоплазмозе, кокцидиоидозе, споротрихозе нагрузочная доза Флукомабола в первый день терапии составляет 400 мг, в последующие дни 200 мг один раз в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, она может составлять 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес при паракокцидиомикозе, 1-16 мес при споротрихозе, 3-17 мес при гистоплазмозе, учитывая необходимость длительного приема Флукомабола при данных инфекциях (до 2 лет), предпочтительна ступенчатая терапия.

Для профилактики кандидоза на фоне иммунодефицита, в т.ч. у пациентов, нуждающихся в трансплантации костного мозга, рекомендуемая доза Флукомабола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флукомабол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении, после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При вагинальном кандидозе - 150 мг однократно. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 мес, иногда может потребоваться более частое применение.

При других кандидозах слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза) - 50 - 100 мг 1 раз/сут в течение 14-30 дней.

Дети в возрасте от 1 мес. до 12 лет

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Препарат вводят в виде в/в инфузии 1 раз/сут, суточная доза не должна превышать 600 мг/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза (кандидемия, диссеминированный кандидоз, хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз) нагрузочная доза в 1 день лечения составляет 12 мг/кг/сут, в последующие дни вводят из расчета 6 мг/кг/сут.

При криптококковой инфекции, в том числе криптококковом менингите, нагрузочная доза в 1 день лечения составляет 12 мг/кг/сут, в последующие дни вводят из расчета 6 мг/кг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта, доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут. Длительность терапии - 8-12 недель.

Больным с тяжелым орофарингеальным кандидозом, кандидозным эзофагитом и невозможностью приема пероральных форм Флукомабола вводят из расчета 6 мг/кг - в первый день терапии, в последующие дни 3 мг/кг/сутки. Длительность лечения при орофарингеальном кандидозе - 2 недели, при кандидозном эзофагите - 3 недели, после купирования симптомов инфекции продолжают прием Флукомабол еще 2 недели.

Для профилактики грибковых поражений у детей, у которых риск развития инфекции связан с индуцированной нейтропенией (пациенты, подвергающиеся трансплантации костного мозга, на фоне лечения цитостатиками и лучевой терапии злокачественных новообразований) дозы Флукомабола составляют 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения нейтропении. Обязателен контроль картины периферической крови.

Новорожденные в возрасте до 4 недель

Флукомабол применяют в тех же дозах, что и у детей более старшего возраста, но увеличивают интервал между введением препарата: в возрасте от 0 до 2 недель жизни вводят каждые 72 часа, со 2 по 4 неделю жизни - каждые 48 часов.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. При нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходима коррекция дозы препарата в соответствии с показателями клиренса креатинина (см. таблицу).

Применение Флукомабола при нарушении функции почек

При курсовом лечении первая (ударная) доза составляет от 50 до 400 мг, у детей - расчет производится на кг массы тела. Затем дозу препарата или частоту введения (междозовый интервал) необходимо изменить в зависимости от клиренса креатинина, а именно (см. таблицу):

Не следует использовать раствор Флукомабола как инфузионную среду для введения других лекарственных препаратов.

Передозировка

Симптомы: преходящие нарушения психики - галлюцинации, психотические реакции (пароноидальное поведение), неврологические нарушения - птоз, слезотечение, гиперсаливация, судороги, самопроизвольное мочеиспускание, диспноэ.

Лечение: при передозировке показан гемодиализ, за 3 часовую процедуру гемодиализа удается снизить сывороточные концентрации флуконазола на 50 %.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до клинической, а у больных с иммунодефицитом - также и гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функции почек и печени. При возникновении выраженных нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. При возникновении кожных высыпаний у больных с иммунодепрессией необходимо тщательное наблюдение, и в случае прогрессирования кожной реакции лечение следует прекратить (опасность развития синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла). Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. Рекомендуется осуществлять динамический контроль концентраций циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих флуконазол, т.к. прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина, что может вести к токсическим эффектам.

Прием некоторых азолов, включая флуконазол, может сопровождаться удлинением интервала Q-T, поэтому назначение флуконазола пациентам с риском развития аритмий, особенно тяжелым больным, имеющим органическое поражение миокарда и проводящих путей сердца, нарушения электролитного баланса и/или принимающим поддерживающую кардиотропную терапию, должно быть строго обоснованным и проводиться под тщательным врачебным наблюдением и мониторированием электрокардиограммы.

Парентеральная терапия флуконазолом у недоношенных новорожденных должна проводиться под тщательным врачебным контролем.

Учитывая нарушение функции почек у пожилых (>,65 лет) больных, при выборе дозы и режима введения рекомендуется учитывать биохимические тесты, характеризующие функцию почек, а также проводить их динамический мониторинг.

В виду вероятной фармакологической несовместимости не добавлять и не смешивать раствор флуконазола с другими лекарственными средствами!

При назначении больному нескольких лекарственных средств, вводимых в/в, следует соблюдать очередность введений, или вводить флуконазол через отдельные внутривенный катетер или систему для в/в инфузий.

Форма выпуска

Раствор для инфузий, 2 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Хранить в местах, недоступных для детей. Не замораживать.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.