Состав

В 1 мл содержится: Активное вещество: Флуконазол 2,0 мг

Вспомогательные вещества: Натрия хлорид 9,0 мг

Хлористоводородная кислота 0-0,150 мкл

Натрия гидроксид 0-0,150 мкл

Вода для инъекций до 1 мл

Теоретическая осмолярность: 308 мОсм/л Электролиты: Na+ 154 ммоль/л Cl- 154 ммоль/л

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол является противогрибковым лекарственным препаратом, принадлежащим к группе триазолов.

Основной механизм действия заключается в ингибировании зависимой от цитохрома Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола в клетках грибов, важного этапа биосинтеза мембранного липида грибов эргостерола. Внутриклеточное накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующим исчезновением эргостерола из клеточной мембраны грибов, чем может быть обусловлено противогрибковое действие флуконазола.

Было продемонстрировано, что флуконазол обладает более высокой избирательностью по отношению к зависимым от цитохрома Р-450 ферментам грибов и в меньшей степени подавляет активность многочисленных зависимых от цитохромов Р-450 ферментных систем млекопитающих.

Было продемонстрировано, что применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в плазме крови мужчин и концентрацию стероидных гормонов в плазме крови женщин репродуктивного возраста.

Использование флуконазола в дозе от 200 до 400 мг в сутки не оказывало клинически значимого действия на концентрацию эндогенных стероидных гормонов или на результат теста стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Результаты исследования взаимодействия флуконазола и феназона показывают, что однократные или многократные дозы флуконазола 50 мг не влияют на метаболизм феназона.

Чувствительность возбудителей грибковых инфекций к препарату, определяемая в исследованиях in vitro

В исследованиях in vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее клинически распространенных возбудителей грибковых заболеваний, относящихся к виду Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к препарату, в то время как С. krusei резистентен к действию флуконазола.

Флуконазол также проявляет активность в исследованиях in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных видов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, и значения концентрации препарата в плазме крови (и системная биодоступность) составляют свыше 90% тех значений, которые достигаются после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание при приеме препарата внутрь.

Максимальные значения концентрации в плазме крови при приеме препарата натощак достигаются через 0,5-1,5 ч после приема дозы.

Значения концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от величины дозы. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5 дню при многократном приеме препарата один раз в сутки.

Введение нагрузочной дозы (в день 1), превышающей в два раза обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей приблизительно 90% равновесной концентрации, ко 2-му дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма.

Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны таковым в плазме крови.

У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в СМЖ (спинномозговой жидкости) составляют приблизительно 80% от соответствующих значений концентраций в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости.

В роговом слое происходит накопление флуконазола. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, и через 7 дней после прекращения лечения концентрация все еще составляет 5,8 мкг/г.

При приеме дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое в день 7 составляет 23,4 мкг/г и через 7 дней после приема второй дозы концентрация все еще составляет 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного приема препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Биотрансформация

Флуконазол подвергается метаболизму только в незначительной степени. Исследование с применением дозы с радиоактивной меткой показало, что только 11% активного вещества выводится с мочой в измененной форме. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол является также ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола составляет приблизительно 30 часов. Флуконазол выводится в основном через почки приблизительно 80% поступившей в организм дозы лекарственного препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Не получено доказательств существования циркулирующих в крови метаболитов флуконазола.

Продолжительный период полувыведения из плазмы крови дает основание для проведения терапии с использованием однократной дозы при лечении вагинального кандидоза с режимом дозирования один раз в сутки и один раз в неделю в зависимости от прочих показаний.

Показания к применению

Взрослые:

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и пациентов с другими формами иммунодефицита поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза

- кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом

- профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции

- глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Дети от 0 до 18 лет:

- слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода)

- инвазивный кандидоз

- криптококковый менингит

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой

- поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Следует принимать во внимание официально утвержденные рекомендации по надлежащему использованию противогрибковых препаратов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или соединениям азольной группы со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")

- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 (CYP) 3А4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Результаты лечения нескольких сотен беременных женщин с использованием стандартных доз (<200 мг/сутки) флуконазола, при однократном или повторном применении в течение первого триместра беременности не продемонстрировали нежелательных эффектов на развитие плода.

Поступали сообщения о многочисленных врожденных аномалиях у грудных детей (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, большой родничок, искривление бедренной кости и лучеплечевой синостоз), матери которых получали лечение от кокцидиоидомикоза в течение как минимум трех и более месяцев с использованием высоких доз (400-800 мг/сутки) флуконазола. Связь между использованием флуконазола и данными явлениями с точностью не установлена.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные действия

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, увеличение активности аланинаминотрансферазы, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности щелочной фосфатазы крови и сыпь.

Способ применения и дозы

Взрослые 

 Криптококкоз - Лечение криптококкового менингита Нагрузочная доза: 400 мг в день 1 Последующая доза: от 200 мг до 400 мг в сутки Обычно как минимум от 6 до 8 недель. В случае инфекций, представляющих угрозу для жизни, суточная доза может быть увеличена до 800 мг. - Поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском повторного возникновения заболевания. 200 мг в сутки Неопределенный период времени при суточной дозе 200 мг.

Кокцидиоидомикоз от 200 мг до 400 мг От 1 до 24 месяцев или дольше в зависимости от состояния пациента. При некоторых видах инфекций и особенно в случае заболевания менингитом может быть назначена суточная доза 800 мг.

Инвазивный кандидоз Нагрузочная доза: 800 мг в день 1 Последующая доза: 400 мг в сутки В общем случае, рекомендуется продолжать лечение кандидемии в течение 2 недель после получения первого отрицательного результата посева крови и исчезновения характерных признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистых оболочек

- Орофарингеальный кандидоз Нагрузочная доза: от 200 мг до 400 мг в день 1 Последующая доза: от 100 мг до 200 мг в сутки От 7 до 21 дней (пока заболевание орофарингеальным кандидозом не перейдет в состояние ремиссии). Более длительный период лечения может потребоваться пациентам при тяжелой степени подавления функции иммунной системы.

 - Кандидоз пищевода Нагрузочная доза: от 200 мг до 400 мг в день 1 Последующая доза: от 100 мг до 200 мг в сутки От 14 до 30 дней (пока заболевание кандидозом пищевода не перейдет в состояние ремиссии). Более длительный период лечения может потребоваться пациентам при тяжелой степени подавления функции иммунной системы.

- Кандидурия от 200 мг до 400 мг в сутки От 7 до 21 дня. Более длительный период лечения может потребоваться пациентам при тяжелой степени подавления функции иммунной системы.

- Хронический атрофический кандидоз 50 мг в сутки 14 дней

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек от 50 мг до 100 мг в сутки До 28 дней включительно. Увеличение продолжительности лечения зависит как от степени тяжести инфекции или первопричинного нарушения иммунитета, так и от вида инфекции.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвержены высокому риску повторного возникновения заболевания

- Орофарингеальный кандидоз от 100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю Неопределенный период времени у пациентов с хронической иммунодепрессией.

- Кандидоз пищевода от 100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю Неопределенный период времени у пациентов с хронической иммунодепрессией. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов в случае продолжительной нейтропении от 200 мг до 400 мг Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого наступления нейтропении и продолжать в течение 7 дней после возвращения к норме, когда показатель количества нейтрофилов превысит значение 1000 клеток на мм3.

Раствор препарата Флуконазол Каби вводится внутривенно при скорости не более 10 мл/мин. Поскольку раствор препарата Флуконазол Каби содержит в своем составе натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), в каждом флаконе объемом 100 мл (200 мг препарата) содержится по 15 ммоль ионов натрия и хлора (Na+ и Сl-). Поэтому при лечении пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости следует учитывать скорость введения жидкости.

Передозировка

Поступали сообщения о передозировке препарата Флуконазол Каби, и одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении пациентов. В случае передозировки может оказаться достаточным проведение симптоматического лечения (если возникнет необходимость, следует применить поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится главным образом почками применяя метод форсированного объемного диуреза, можно увеличить скорость выведения. Трехчасовой сеанс гемодиализа уменьшает концентрацию препарата в плазме крови приблизительно на 50%.

Особые указания

Лечение можно начинать до того, как станут известны результаты посева и прочих лабораторных исследований однако, как только данные результаты будут получены, следует провести соответствующую корректировку противоинфекционной терапии.

Tinea capitis (грибковое поражение волосистой части головы, микоз головы)

Проводилось исследование использования флуконазола для лечения tinea capitis у детей. Препарат не продемонстрировал более высокой эффективности по сравнению с гризеофульвином в целом, доля успешных результатов составила менее 20%. Препарат Флуконазол Каби не следует применять для лечения tinea capitis.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза иной локализации (например, криптококкоза легких и кожи) носят ограниченный характер, что не дает возможности предложить рекомендации относительно доз препарата.

Глубокие эндемические микозы

Доказательства эффективности флуконазола при лечении иных форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз. носят ограниченный характер, что не дает возможности предложить рекомендации относительно доз препарата.

Почки

Препарат Флуконазол Каби следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Печень и желчевыводящие пути

Препарат Флуконазол Каби следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Использование препарата Флуконазол Каби связано с редкими случаями серьезного токсического действия, включая смертельный исход, главным образом, у пациентов с серьезными первопричинными медицинскими состояниями. В случаях проявления гепатотоксического действия, связанного с использованием флуконазола, не наблюдалось отчетливо выраженной связи с величиной общей суточной дозы, продолжительностью лечения, полом и возрастом пациента. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носило обратимый характер и исчезало после прекращения использования препарата.

Пациенты, у которых во время лечения с использованием флуконазола возникали нарушения показателей функции печени, должны находиться под строгим наблюдением для предупреждения более серьезных повреждений печени.

Пациенты должны быть проинформированы о предполагаемых симптомах опасного воздействия препарата на функцию печени (значительная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Лечение с использованием флуконазола следует немедленно прекратить, и пациент должен проконсультироваться с лечащим врачом.

Сердечно-сосудистая система

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Галофантрин

Было продемонстрировано, что галофантрин в рекомендуемой терапевтической дозе вызывает удлинение интервала QT и является субстратом CYP3A4. Таким образом, не рекомендуется одновременное использование флуконазола и галофантрина.

Дерматологические реакции

В редких случаях во время лечения с использованием флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты.

Если кожные высыпания, которые, как считается, могут быть обусловлены приемом флуконазола. развиваются у пациента, получающего лечение от поверхностной грибковой инфекции, дальнейшую терапию с использованием данного лекарственного препарата следует прекратить.

Если высыпания появляются у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией, то следует осуществлять тщательный мониторинг состояния таких пациентов и прекратить использование флуконазола при появлении буллезных поражений и полиморфной эритемы.

Повышенная чувствительность

Поступали сообщения о редких случаях анафилаксии.

Цитохром Р450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и в умеренной степени ингибирует CYP3A4. Флуконазол является также ингибитором CYP2C19. Пациенты, получающие лечение с использованием препарата Флуконазол Каби и одновременно получающие лекарственные препараты с узким терапевтическим окном, метаболизм которых зависит от CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, должны находиться под строгим наблюдением.

Терфенадин

Одновременное использование флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки и терфенадина должно осуществляться под строгим контролем (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль натрия на мл. Данное обстоятельство следует принимать во внимание, если пациенты находятся на диете с контролируемым потреблением натрия.

Перед использованием раствор следует подвергнуть тщательному визуальному контролю следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие видимых частиц. Не использовать препарат в случае повреждения флакона.

Препарат Флуконазол Каби совместим со следующими растворами для инфузий:

- 20% раствор декстрозы

- раствор Рингера

- раствор Рингера лактата (раствор Хартмана)

- раствор калия хлорида в 5% растворе декстрозы

- 4,2% раствор натрия бикарбоната

- аминофузин

- 0,9% раствор натрия хлорида.

Препарат Флуконазол Каби можно вводить через инфузионную систему совместно с одним из перечисленных выше растворов. Хотя никаких специфических примеров несовместимости флуконазола с другими лекарственными препаратами не описано, не рекомендуется смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией.

Раствор для инфузий предназначен только для однократного применения. После использования следует утилизировать флакон и весь оставшийся неиспользованным раствор.

Разведение должно проводиться в асептических условиях. Перед введением раствор следует подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем видимых частиц и изменения окраски. Раствор можно использовать только в том случае, если он прозрачен и не содержит видимых частиц.

Весь неиспользованный раствор и материалы, использованные для разведения и введения раствора должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации, принятой в данном стационаре.

После разведения препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в случае хранения при 25 °С.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу же после первого вскрытия. В случае, если препарат не был использован сразу же, время хранения обычно составляет не более чем 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Раствор для инфузий, 2 мг/мл.
Упаковка:
По 50 мл в полиэтиленовых флаконах системы  вместимостью 100 мл. Флакон снабжен петлей-держателем и укупорен пластиковой крышкой с двумя портами с контролем первого вскрытия. По 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 или 60 флаконов помещают в коробку картонную вместе с инструкцией по применению.

По 100 мл в полиэтиленовых флаконах системы  вместимостью 100 мл. Флакон снабжен петлей-держателем и укупорен пластиковой крышкой с двумя портами с контролем первого вскрытия. По 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 или 60 флаконов помещают в коробку картонную вместе с инструкцией по применению.

По 200 мл в полиэтиленовых флаконах системы  вместимостью 250 мл. Флакон снабжен петлей-держателем и укупорен пластиковой крышкой с двумя портами с контролем первого вскрытия. По 1, 10, 20, 25, 30 или 40 флаконов помещают в коробку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ