Состав

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество: рамуцирумаб 10 мг,

Вспомогательные вещества: глицин - 9,98 мг, L-гистидин - 0,65 мг, L-гистидин моногидрохлорид - 1,22 мг, полисорбат 80 - 0,10 мг, натрия хлорид - 4,38 мг, вода для инъекций - q.s. до 1 мл.

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Жидкость, от прозрачной до слабо опалесцирующей, от бесцветной до слегка желтого цвета.

Фармакодинамика

Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGK является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Антитела к рамуцирумабу были выявлены у 2,2 % пациентов, включенных в исследование и получавших терапию рамуцирумабом. Ни у одного из пациентов, у которых были обнаружены антитела к рамуцирумабу, инфузионные реакции не зарегистрированы. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител к рамуцирумабу. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

Фармакокинетика

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

Рак желудка

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон: 6,3 - 228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно.

Немелкоклеточный рак легкого

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон: 2,5 - 108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Колоректальный рак

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46,3 мкг/мл (диапазон: 7,7 - 119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Всасывание

Рамуцирумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение

Средний объем распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л.

Метаболизм

Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Выведение

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний период полувыведения (Т_1/2) - 14 дней.

Временная и дозовая зависимость

Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 мг/кг до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики отличия между экспозицией рамуцирумаба (площадь под кривой концентрация-время, AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC была примерно одинаковой у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин клиренс креатинина <, 90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин клиренс креатинина <, 60 мл/мин), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1,0- 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или активность ACT выше ВГН при общем билирубине не более ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCI СТСАЕ)) и с умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1.5-3,0 раза выше ВГН при любой активности ACT) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT ниже ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились.

Другие группы пациентов

По результатам популяционного анализа фармакокинетики было показано, что возраст (от 19 до 86 лет), пол, расовая принадлежность, масса тела, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Показания к применению

- Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

- Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Противопоказания

Данные о передозировке у человека отсутствуют. Препарат Цирамза назначали во время проведения исследования I фазы в дозах до 10 мг/кг каждые 2 недели, при этом максимально переносимая доза достигнута не была. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии препаратом Цирамза. Пациенток следует проинформировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы рамуцирумаба.

Беременность

Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течение беременности, в том числе на состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение препарата Цирамза не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Период грудного вскармливания

Информация относительно проникновения рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. Так как риск для новорожденных/грудных детей исключить нельзя, во время терапии препаратом Цирамза и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия препаратом Цирамза может отрицательно сказаться на фертильности.

Побочные действия

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией препаратом Цирамза (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией) являются желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения.

Также наблюдаются частые нежелательные реакции: утомляемость/астения, нейтропения, лейкопения, диарея, стоматит, носовые кровотечения и артериальная гипертензия.

В соответствии с классификацией, представленной в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, распределены и представлены ниже по системам органов, частоте развития и степени тяжести:

Очень частые ( 1/10)

Частые (от 1/100 до <,1/10)

Нечастые (от 1/1000 до <, 1 /100)

Редкие (от 1/10000 до <,1/1000)

Очень редкие (<, 1/10000).

Рак желудка (Цирамзав составе комбинированной терапии с паклитакселом)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия (включая кардиомиопатию на фоне артериальной гипертензии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, диарея.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость/астения, периферический отек.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у 1% и <,5% пациентов, включали: желудочно-кишечную перфорацию (1,2%) и сепсис (3,1%).

Рак желудка (Цирамзав качестве монотерапии)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, диарея.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у 1% и <,5% пациентов, включали: нейтропению, артериальные тромбоэмболические осложнения, непроходимость кишечника, носовое кровотечение и сыпь.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (включая реакции 3 степени), связанные с проведением антиангиогенной терапии, наблюдаемые у пациентов, получавших лечение препаратом Цирамза - при проведении различных клинических исследований: желудочно-кишечные перфорации, инфузионные реакции и протеинурия.

Немелкоклеточный рак легкого (Цирамза в составе комбинированной терапии с доцетакселом)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, периферический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные У ^1% и <,5% пациентов, включали: гипонатриемию (4,8%), протеинурию (3,3%), желудочно-кишечную перфорацию (1,0%).

Метастатический колоректальный рак (Цирамза в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI(иринотекан, кальция фолинат и фторурацил)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - желудочно-кишечные кровотечения, стоматит.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто - периферический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипоальбуминемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия (включая случаи нефротического синдрома).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовые кровотечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия.

Наиболее распространенные нежелательные реакции, зарегистрированные у 1% и <,5% пациентов, включали: желудочно-кишечную перфорацию (1,7%).

Взаимодействие

Паклитаксел- при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Доцетаксел - при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Иринотекан- при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита, SN-38.

Передозировка

Данные о передозировке у человека отсутствуют. Препарат Цирамза назначали во время проведения исследования I фазы в дозах до 10 мг/кг каждые 2 недели, при этом максимально переносимая доза достигнута не была. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Особые указания

Артериальные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы серьезные артериальные тромбоэмболические осложнения, включающие инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт, ишемию головного мозга. При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Желудочно-кишечные перфорации

Препарат Цирамза относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск желудочно-кишечных перфораций. При возникновении желудочно-кишечной перфорации терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Тяжелое кровотечение

Препарат Цирамза относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости.

У пациентов с раком желудка, получавших лечение препаратом Цирамза в составе комбинированной терапии с паклитакселом, и у пациентов с мКРР, получавших лечение препаратом Цирамза в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI, были отмечены тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, в том числе с летальным исходом.

Легочное кровотечение при НМРЛ

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьезных легочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев легочного кровотечения 5 степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было. Пациенты с НМРЛ, у которых в анамнезе имелось легочное кровотечение в недавнем прошлом (>,2,5 мл или артериальная кровь), а также пациенты с признаками образования полости распада в опухоли (вне зависимости от гистологического типа) на исходном этапе и пациенты с любыми признаками инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или прорастания опухоли вблизи крупных кровеносных сосудов не допускались к участию в клинических исследованиях (см. раздел Противопоказания). В клиническое исследование по показанию НМРЛ не включались пациенты, получавшие терапию антикоагулянтами по любой схеме и/или длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными препаратами. Допускалось применение ацетилсалициловой кислоты в дозах не более 325 мг в сутки.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований с рамуцирумабом были отмечены инфузионные реакции. Большинство реакций было зарегистрировано при первой или второй инфузии препарата Цирамза. Во время проведения инфузии необходимо следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать следующее: мышечную ригидность/тремор, боль в спине/спазмы, боль в груди и/или чувство сдавленности, озноб, гиперемию кожи, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезию. Тяжелые случаи могут сопровождаться следующими симптомами: бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию препаратом Цирамза следует незамедлительно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия^:

Сообщалось о повышении частоты случаев тяжелой артериальной гипертензии у пациентов, получавших препарат Цирамза.. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии.

В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента, терапию препаратом Цирамза не следует начинать до полного контроля над уровнем артериального давления. Во время терапии препаратом Цирамза рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления.

При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных лекарственных средств, терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Замедление процесса заживления ран

Влияние рамуцирумаба на процесс заживления ран у пациентов с тяжелыми или незаживающими ранами не изучено. В ходе доклинических исследований на животных рамуцирумаб не замедлял процесс заживления ран. Однако рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому, по крайней мере, за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран.

В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Печеночная недостаточность

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

Фистулы

Терапия препаратом Цирамза может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Протеинурия

Сообщалось о повышении частоты случаев протеинурии у пациентов, получавших терапию препаратом Цирамза. Во время проведения терапии препаратом Цирамза необходим мониторинг пациентов с целью выявления развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче составляет 2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет 2 г/24 часа, терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <,2 г/24 часа, терапию следует возобновить с уменьшением дозы. В случае повторного повышения уровня белка до 2 г/24 часа рекомендуется повторное снижение дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

Если уровень белка в моче составляет >,3 г/24 часа, либо в случае развития нефротического синдрома терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Стоматит

Среди пациентов, получавших препарат Цирамза в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, было отмечено повышение частоты случаев развития стоматита по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Почечная недостаточность

Данные о безопасности применения препарата Цирамза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) ограничены.

Диета с ограничением потребления поваренной соли

В каждом флаконе объемом 10 мл содержится около 17 мг натрия, а в каждом флаконе объемом 50 мл содержится около 85 мг натрия. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления соли, следует учитывать данную информацию.

Терапию препаратом Цирамзаследует прекратить на неопределенный срок в случае:

- Развития тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений

- Желудочно-кишечных перфораций

- Кровотечения 3 или 4 степени тяжести согласно критериям NCI СТСАЕ

- Спонтанного образования фистул.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Цирамза не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8С.

Приготовленный раствор хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 С или не более 4 часов при комнатной температуре ниже 30 С.

Не замораживать и не встряхивать!

Хранить в местах, недоступных для детей.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.