Корзина [[drug_list.length]]

Выберите регион

  • [[region.name]]
  • [[town.name]]

    ЭЛАПРАЗА

    Фото отсутствует
    Действующие вещество (МНН): ИДУРСУЛЬФАЗА
    Группа: Лекарственные препараты
    Первичная упаковка: флакон
    Упаковка: 3мл, 2мг/мл
    Штрих-код товара: 735000649046
    Производитель: БАКСТЕР ФАРМАСЬЮТИКАЛ СОЛЮШНС ЛЛС
    Страна: СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ
    Отпуск по рецепту: Да

    Состав

    1 мл концентрата содержит:

    активное вещество: идурсульфаза 2,00 мг,

    вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,00 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.


    Лекарственная форма

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий


    Описание

    Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор


    Фармакодинамика

    Синдром Хантера представляет собой X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

    Элапраза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с МбФ-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

    В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 лет получали препрат Элапраза в дозе 0.5 мг/кг один раз в неделю (п = 32) или 0.5 мг/кг один раз в две недели (п = 32), или плацебо (п=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <, 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

    Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (р = 0.0049).

    Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).

    Критерий оценки

    52 недели терапии 0 5 мг/кг один раз в неделю

    Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE))

    Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо

    Р-

    значение (по

    сравнению

    с плацебо)

    Идур- сульфаза

    Плацебо

    Комбинированный критерий (6-MT и % ЖЕЛ)

    74.5 (4.5)

    55.5 (4.5)

    19.0 (6.5)

    0.0049

    6-MT (м)

    43.3 (9.6)

    8.2(9.6)

    35.1 (13.7)

    0 0131

    % прогнозируемой ЖЕЛ

    4.2(1.6)

    -0.04 (1.6)

    4.3(2.3)

    0.0650

    ЖЕЛ, абсолютный объем (л)

    0.23 (0.04)

    0.05 (0.04)

    0.19 (0.06)

    0,0011

    Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)

    -223.3 (20.7)

    52.23 (20.7)

    -275.5 (30.1)

    <,0.0001

    % изменения размеров печени

    -25.7 (1-5)

    -0.5(1.6)

    -25.2 (2.2)

    <,0.0001

    % изменения

    размеров

    селезенки

    -25.5 (3.3)

    7.7(3.4)

    -33.2 (4.8)

    <,0.0001

    В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значения ОФВ1, по крайней мере, на 0.02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.

    Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.

    У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

    Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3-х больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.

    Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу массы левого желудочка (МЛЖ) >, 103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.

    Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TJCT024EXT).

    У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максима!ьное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

    У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м и от 64% до 11.7% (максимум к Месяцу 20). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

    Средняя доля прогнозируемой ЖЕ Л существенно увеличилась к Месяцу 16 у всех больных, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

    Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений от 0,07 л до 0,31 л и доли варьировали от 6,3% до 25,1% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.

    Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы.

    Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения, изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

    Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

    В ходе исследования ТКТ024 средний индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.


    Фармакокинетика

    Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-б-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками, она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым, офаничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

    Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й неделе после внутривенного 3-часового введения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю. После 27 недель терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.

    Таблица 1. Фармакокинетические параметры

    (среднее значение/стандартное отклонение)

    Фармакокинетические параметры

    Неделя 1

    Неделя 27

    Си(мкг/мл)

    1.5 (0.6)

    U (0.3)

    AUC (мин*мкг/мл)

    206 (87)

    169 (55)

    Т!/2(мин)

    44(19)

    48 (21)

    CI (мл/мин/кг)

    3,0(1.2)

    3.4(1.0)

    Vss. (% BW)

    21 (8)

    25 (9)

    По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность не установлено специфического риска для человека.

    Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

    В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.


    Показания к применению

    Элапраза показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II).


    Противопоказания

    Не известны случаи передозировки Элапразы. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими лекарственными средствами. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома Р450.


    Применение при беременности и кормлении грудью

    В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза на фертильность животных.

    Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза во время беременности.

    Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза для кормящей.


    Побочные действия

    Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения артериального давления (АД). По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

    Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьзности и согласно следующим частотам: очень часто (>, 1/10), часто (>, 1/100-<,1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты неизвестно).

    Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактическая реакция, Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, тремор,

    Нарушения со стороны сердца: часто - цианоз, аритмия, тахикардия,

    Нарушения со стороны сосудов: очень часто -повышение АД, приливы крови к коже лица, часто - снижение АД,

    Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения: очень часто -свистящее дыхание, одышка, часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель, Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, часто - отек языка, Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд часто - эритема,

    Нарушения со стороны скелетно-мышенной и соединительной ткани: очень часто - боль в груди, часто - артралгия,

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии, часто - отек лица, периферический отек.

    В ходе исследований препарата Элапраза у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата, У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.

    У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

    После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.

    В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к Неделям 18 - 27 и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.

    В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели те, у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.


    Способ применения и дозы

    Только для внутривенных инфузий.

    Введение препарата Элапраза необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

    Препарат Элапраза следует вводить внутривенно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

    Дети

    Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

    У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза на дому.

    В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, у детей до 5 лет, а также у пациентов старше 65 лет.


    Передозировка

    Не известны случаи передозировки Элапразы. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими лекарственными средствами. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома Р450.


    Особые указания

    Особые указания

    Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения, и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед внутривенным введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида.

    - Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг массы тела).

    - Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

    - Следует извлечь рассчитанный объем Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

    - После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.

    - Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.


    Форма выпуска

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий.


    Условия отпуска из аптек

    По рецепту


    Условия хранения

    Список Б.

    В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 С. Не замораживать.

    После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 С в течение не более 8 часов.


    Срок годности

    2 года.

    Не использовать по истечении срока годности.