Инструкция

Состав

1 таб.:
- апиксабан 5 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II Желтый (гипромеллоза 15 cps, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый).

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

Таблетки 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с гравировкой «893» на одной стороне и «2 ?» на другой стороне. Таблетки 5,0 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «894» на одной стороне и «5» на другой стороне.

Фармакокинетика

Эликвис - антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора Xa свертывания крови.

Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении Cmax апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. Ожидаемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии, при его применении в дозе 2.5 мг 2 раза/сут, составляет 1.ЗМЕ/мл (5/95 процентили - 0.67 МЕ/мл - 2.4 МЕ/мл) и 0.84 МЕ/мл (5/95 процентили -0.37МЕ/мл- 1.8 МЕ/мл), соответственно, что коррелирует с колебаниями данного показателя в интервале между приемом доз препарата (менее чем в 1.6 раза). На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его концентрации в плазме крови, однако выполнение теста анти-FXaа ктивности Rotachrom может быть полезным для принятия решения о продолжении терапии.

Показания к применению

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава,
• профилактика инсультов, системной тромбоэмболии и снижение смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата Эликвис,
клинически значимое активное кровотечение,
заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений,
тяжелые нарушения функции печени,
нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе,
беременность,
грудное вскармливание,
возраст до 18 лет.
Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений.
С осторожностью: апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной, эпидуральной анестезии или пункций, а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Также следует соблюдать осторожность при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).
Риск развития кровотечений
Препарат рекомендуется применять с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови, обострениях язвенной болезни ЖКТ, бактериальном эндокардите, тромбоцитопении, тромбоцитопатиях, геморрагическом инсульте в анамнезе, недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органах зрения, при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии.
Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра
В рамках клинических исследований Эликвис не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, поэтому его эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучалась.

Применение при беременности и кормлении грудью

Имеются лишь ограниченные сведения о применении препарата Эликвис в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.
Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата Эликвис в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как, органическое поражение, связанное с кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Далее под частотой побочных реакций понимается: часто - > 1/100, < 1/10, нечасто -> 1/1000, < 1/100, редко - > 1/10000, < 1/1000.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (в том числе послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), нечасто - тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения), нечасто - артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение, редко - кровохарканье.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале, редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз (в том числе повышение активности АЛТ), повышение активности АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (в т.ч.соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто - закрытая травма, нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Взаимодействие

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана
Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинирование апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводило к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Cmax в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности, кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Препараты, в умеренной степени ингибирующие элиминацию апиксабана, CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например дилтиазем (в дозе 360 мг, 1 раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивал повышение средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax в 1,3 раза.
Напроксен (в дозе 500 мг), являющийся ингибитором P-гликопротеина, обеспечивал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого комбинирования не отмечалось изменения влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, и клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с менее активными ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина не требуется.
Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинирование апиксабана с рифампицином (мощным индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. Поэтому комбинирование апиксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Тем не менее, коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью.
Антикоагулянты
После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг), отмечался аддитивный эффект данных средств на активность фактора Xa.
Ввиду повышения риска кровотечений, комбинировать апиксабан с другими антикоагулянтами следует с осторожностью.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) не приводило к повышению времени кровотечения, агрегации тромбоцитов или показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Несмотря на эти данные, возможно усиление фармакодинамического ответа на терапию антиагрегантными средствами при их применении в комбинации с апиксабаном. Поэтому следует соблюдать осторожность при его комбинировании с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой) и/или ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку эти ЛС обычно повышают риск кровотечений.
Комбинирование с другими ЛС
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако сопровождалось снижением средних значений AUC и Cmax апиксабана на 15 и 18%, чем при его применении в монотерапии. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других ЛС
В исследованиях in vitro не было выявлено ингибиторного эффекта апиксабана на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 >45 мкмоль/л) и был обнаружен слабый ингибиторный эффект в отношении активности CYP2C19 (IC50 >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей Cmax препарата в плазме крови при его клиническом применении.
Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. Поэтому он, как ожидается, не будет оказывать влияния на метаболический клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами, при совместном применении. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин. Комбинирование апиксабана (в дозе 20 мг, 1 раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг, 1 раз в сутки), являющегося субстратом P-гликопротеина, не оказывало влияния на значения AUC или Cmax дигоксина. Поэтому апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-гликопротеина.
Напроксен. Комбинирование апиксабана (однократный прием в дозе 10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг) часто применяемого НПВС не оказывало влияния на значения AUC или Cmax напроксена.
Атенолол. Комбинирование апиксабана (однократный прием в дозе 10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг) часто применяемого бета-адреноблокатора не оказывало влияния на параметры фармакокинетики последнего.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи (первый прием через 1224 ч после оперативного вмешательства), по 1 табл. 2 раза в сутки.
У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава от 10 до 14 дней.
В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. У больных c нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Так как отсутствуют данные по применению препарата у пациентов, имеющих Cl креатинина <15 мл/мин, или у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата Эликвис у данной категории пациентов не рекомендуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Эликвис может с осторожностью применяться пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по Чайлд-Пью). У больных, страдающих нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести, коррекция дозы препарата не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы: при передозировке возможно повышение риска кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки, в течение3 дней), что в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека, клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.
Лечение: антидот апиксабана не известен. В доклинических исследованиях было показано, что пероральное введение активированного угля в течение 3 ч после перорального введения апиксабана снижало значения экспозиции апиксабана, поэтому в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.

Особые указания

Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис следует отменить. При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.
Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис.
Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности, онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Эликвис не оказывает существенного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

Форма выпуска

По 10 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ пленки и алюминиевой фольги. По 2, 6 или 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. По 4 блистера по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. По 10 таблеток в перфорированном блистере из ПВХ/ПВДХ пленки и алюминиевой фольги. По 2, 6 или 10 перфорированных блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 C

Срок годности

3 года

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Бристол-Майерс Сквибб Мэнюфэкчуринг Компани, Пуэрто-Рико Стэйт Роад №3, км 77,5, Хумакао, Пуэрто Рико, 00791 Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company State Road #3, km 77.5, Humacao, Puerto Rico,00791