Инструкция

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Состав

Активные вещества:

Один флакон содержит Цефоперазон натрия (эквивалентный цефоперазону) 250 мг, 500 мг, 1000 мг и Сульбактам натрия (эквивалентный сульбактаму) 250 мг, 500 мг, 1000 мг.

Описание лекарственной формы

Белый или белый с желтоватым опенком порошок.

Фармакодинамика

Антибактериальным компонентом цефоперазон + сульбактам является цефоперазон — цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому цефоперазон + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация цефоперазон + сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон + сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу). Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp. Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона + сульбактама:

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17–63, а для резистентных — более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥21 мм; с промежуточной чувствительностью — от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона + сульбактама в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.

Фармакокинетика

Максимальные концентрации цефоперазона + сульбактама, после внутривенного введения 2 г цефоперазона + сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона), в течение 5 мин составили в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно.

Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0–27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2–11,3 л).

После внутримышечного введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (0,5 г сульбактама, 1 г цефоперазона) максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Максимальные сывороточные концентрации были 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации — цефоперазон + сульбактам выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона — 1,7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия при введении цефоперазона + сульбактама нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона + сульбактама не отмечено. При введении препарата каждые 8–12 ч кумуляции не наблюдалось.

Применение при нарушении функции печени

Т.к. цефоперазон активно выводится с желчью, то период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у пациентов, с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается только в 2 - 4 раза.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон + сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона + сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как цефоперазона, так и сульбактама.

Фармакокинетика цефоперазона коррелировала со степенью нарушения функции печени, а фармакокинетика сульбактама — со степенью нарушения функции почек.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона + сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний период полувыведения сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона — от 1,44 до 1,88 ч.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

-        Инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

-        Инфекции мочевыводящих путей.

-        Перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции.

-        Сепсис.

-        Менингит.

-        Инфекции кожи и мягких тканей.

-        Инфекции костей и суставов.

-        Гонорея.

-        Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к цефоперазону, сульбактаму, пенициллинам и др. цефалоспоринам.

С осторожностью

Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести. Новорожденные, в том числе недоношенные дети.

Применение при беременности и кормлении грудью

Надлежащие клинические исследования применения цефоперазона + сульбактама у беременных женщин не проводились.

Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Способ применения и дозы

Внутривенно (струйно и капельно), внутримышечно.

(Взрослым — по 1–2 г препарата каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Больным, получающим цефоперазон + сульбактам в соотношении 1:1 может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

У больных с КК 15–30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе, несколько снижается период полувыведения цефоперазона из сыворотки, поэтому введение препарата следует проводить после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Если регулярное мониторирование не сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Применение у детей

У детей цефоперазон + сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Соотношение	цефоперазон + сульбактам (мг/кг/сут)	цефоперазон доза (мг/кг/сут)	сульбактам доза (мг/кг/сут)
1:1	40–80	20–40	20–40

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6–12 ч.

При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2–4 равные части. При необходимости введения более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного ведения цефоперазона.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов дли парентерального применения

Разведение:

Общая доза, г	Эквивалентная доза цефоперазон + сульбактам, г	Объем растворителя, мл	Максимальная конечная концентрация, мг/мл
0,5	0,25 + 0,25	1,7	125 + 125
1,0	0,5 + 0,5	3,4	125 + 125
2,0	1,0 + 1,0	6,7	125 + 125

Внутримышечное введение:

Для растворения используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу). В случае введения препарата в концентрации, превышающей 250 мг/мл, рекомендуется приготовление раствора с использованием лидокаина. Разведение проводят в 2 этапа — во флакон, содержащий 0,5 г препарата, добавляют 0,65 мл стерильной воды для инъекций (во флакон, содержащий 1 г препарата — 1,3 мл; во флакон, содержащий 2 г — 2,6 мл), взбалтывают до полного растворения, а затем прибавляют 0,2 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида (во флакон, содержании 1 г препарата — 0,4 мл; во флакон, содержащий 2 г — 0,8 мл). Конечный раствор будет содержать в 1 мл 0,5% раствора лидокаина гидрохлорида около 250 мг цефоперазона и около 250 мг сульбактама.

Внутривенное введение:

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме (см. таблицу) 5% раствора декстрозы, 0,9% раствора NaCl, 5% раствором декстрозы в 0,225% растворе NaCl, 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе NaCl или стерильной воды для инъекций, и вводят в течение 3 мин.

Для в/в инфузионного введения растворяют, как было указано выше, затем разводят до 20–100 мл тем же растворителем и вводят в течение 15–60 мин.

Приготовление раствора с использованием лактата Рингера

Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл. Инфузию проводят в течение 15–60 мин.

Побочные действия

В целом цефоперазон + сульбактам хорошо переносится. Степень тяжести большей части нежелательных явлений была легкой и средней, и они сохраняются до конца лечения. Перечисленные ниже нежелательные реакции наблюдались как в ходе клинических исследований (сравнительных и несравнительных), так и после регистрации препарата.

Все нежелательные реакции, перечисленные в инструкции по медицинскому применению препарата, представлены в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены согласно степени клинической важности.

Частота побочных реакций приведена в таблице в виде градаций в соответствии с категориями CIOMS III (Совета международных медицинских научных организаций):

очень часто ≥1/10 (≥10%); часто ≥1/100 и <1/10 (≥1% и <10%); нечасто ≥1/1000 и <1/100 (≥0,1% и <1%); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто ≥1/10: лейкопения*, нейтропения*, положительная прямая реакция Кумбса*, снижение гемоглобина*, снижение гематокрита*, тромбоцитопения*
	Часто ≥1/100 и <1/10: эозинофилия*
	Частота неизвестна: гипопротромбинемия
Нарушения со стороны иммунной системы	Частота неизвестна: анафилактоидная реакция (включая шок)**, реакция гиперчувствительности** (в том числе анафилактический шок)
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто ≥1/1000 и <1/100: головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Частота неизвестна: васкулит, артериальная гипотензия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто ≥1/100 и <1/10: диарея, тошнота, рвота
	Частота неизвестна: псевдомембранозный колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто ≥1/10: повышение активности аланинаминотрансферазы*, аспартатаминотрансферазы*, щелочной фосфатазы крови*
	Часто ≥1/100 и <1/10: повышение концентрации билирубина в крови*
	Частота неизвестна: желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани	Нечасто ≥1/1000 и <1/100: зуд, крапивница
	Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз**, синдром Стивенса-Джонса, макулопапулезная сыпь
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Частота неизвестна: гематурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Нечасто ≥1/1000 и <1/100: флебит в месте инфузии. Боль и жжение в месте инъекции, лихорадка, озноб

* При расчете частот нежелательных реакций в виде отклонений от нормы результатов лабораторных анализов учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Применен такой консервативный подход, так-как исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых после начала лечения не было значительных изменений результатов лабораторных анализов.

Что касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, в отчетах по исследованиям сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло повышение или снижение показателей.

** Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.

Передозировка

Информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата.

Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Взаимодействие

Растворы препарата цефоперазон + сульбактам и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними.

Если проводится комбинированная терапия препаратом цефоперазоном + сульбактамом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением препаратов цефоперазон + сульбактам и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Этанол

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Феликса может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Особые указания

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками или цефалоспоринами, в том числе цефоперазоном + сульбактамом. Риск реакции гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам.

При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения препаратом цефоперазон + сульбактам.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболевании печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении препаратом цефоперазон + сульбактам, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон + сульбактам. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile.

Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колэктомия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Применение у новорожденных

Цефоперазон + сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом цефоперазон + сульбактам у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Опыт применения препарата в клинической практике свидетельствует о том, что ухудшение способности к управлению транспортными средствами и механизмами в период применения препарата маловероятно.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 250 мг + 250 мг; 0,5 г + 0,5 г; 1,0 г + 1,0 г.

По 500 мг, 1 г или 2 г активного вещества в стеклянный бесцветный флакон, укупоренный серой бутил каучуковой пробкой, обкатанный алюминиевым колпачком с дополнительной упаковкой в виде пластмассового колпачка; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона или 50 флаконов (для стационаров) вместе с инструкцией по применению помещают в коробку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор для инъекций годен к применению в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C

Условия отпуска из аптек

По рецепту.