Действующее вещество

Аторвастатин

Форма выпуска

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Дозировка

0,04

В упаковке

30

Инструкция

Лекарственная форма

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Состав

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество (мг): Аторвастатина кальция тригидрат 43,40 (в пересчете на аторвастатин) 40,00

Вспомогательные вещества (мг):

Лактозы моногидрат 260,00

Повидон К-25 46,00

Натрия кроскармеллоза 45,00

Кальция карбонат 36,00

Натрия стеарилфумарат 12,00

Натрия лаурилсульфат 6,00

Целлюлоза микрокристаллическая 102 (до получения таб-летки без оболочки массой) 600

Вспомогательные вещества оболочки (мг):

Смесь для приготовления пленочного покрытия «Опадрай® 20A180003 белый»

[гипромеллоза 2910 - 30,0 %, гипролоза - 30,0 %, тальк - 20,0 %, титана диоксид - 20,0 %] 20,00

Масса таблетки (мг) 620

Фармакотерапевтическая группа

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предше-ственник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несе-мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и

аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецеп-торов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выра-женное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят-ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %.

Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестерине-мией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концен-трацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концен-трацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает кон-центрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы.

Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холесте-рин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (иссле-дование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипи-демической терапии (MIRACL)).

У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызы-вает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторва-статина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтиче-ского эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложне-ний (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и фактора-ми риска (ASCOTLLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабиль-ная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная ко-ронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фаталь-ный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимо-сти от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь-ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL))

на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сер-дечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердеч-но-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациен-тов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим ин-сультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефаталь-ного ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефа-тального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и те-рапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его макси-мальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максималь-ная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентра-ция-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин.

Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с ато-рвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная био-доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через пе-чень.

Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в

эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагид-роксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и па-рагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболи-тов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновре-менном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Ис-следования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изо-фермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на кон-центрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препарат, дозировка Аторвастатин

Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax&

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, по-стоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза

Типранавир 500 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза

Глекапревир 400 мг 1 раз в сут-ки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней ↑ в 8,3 раза ↑ в 22,00 раза

Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ в 7,9 раза ↑ в 10,6 раза

Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/

гразопревир 200 мг 1 раз в сут-ки, в течение 13 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,95 раза ↑ в 4,3 раза

Боцепревир 800 мг 3 раза в сут-ки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 2,3 раза ↑ в 2,7 раза

Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней 40 мг, однократно ↑ в 2,12 раза ↑ в 1,7 раза

Лопинавир 400 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 5,9 раза ↑ в 4,7 раза

£Саквинавир 400 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ↑ в 4,5 раза ↑ в 5,4 раза

Дарунавир 300 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 3,4 раза ↑ в 2,2 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ в 3,3 раза ↑ в 1,20 раза

Летермовир 480 мг один раз в сутки, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ в 3,29 раза ↑ в 2,17 раза

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/

ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,5 раза ↑ в 2,8 раза

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,0 раза

Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 1,74 раза ↑ в 2,2 раза

Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ в 1,37 раза ↑ в 1,16 раза

Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,51 раза ↑ в 1,00 раза

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,33 раза ↑ в 1,38 раза

Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ↑ в 1,18 раза ↑ в 0,91 раза

Циметидин 300 мг 4 раза в сут-ки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель ↓ в 1,00 раза ↓ в 0,89 раза

Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель Не установлено ↓ в 0,74**р???аза

Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней ↓ в 0,66 раза ↓ в 0,67 раза

Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ в 0,59 раза ↓ в 1,01 раза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одно-временное применение)¥ 40 мг, однократно ↑ в 1,12 раза ↑ в 2,9р???аза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раз-дельный прием) ¥ 40 мг, однократно ↓ в 0,20 раза ↓ в 0,60 раза

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,35 раза ↓ в 1,00 раза

Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↑ в 1,02 раза

Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

*При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmaх (до 1,71).

**На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата.

Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что по-вышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторва-статином, дозировка

Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax&

80 мг один раз в сутки, в тече-ние 15 дней Антипирин, 600 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↓ в 0,89 раза

80 мг один раз в сутки, в тече-ние 10 дней Дигоксин, 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ↑ в 1,15 раза ↑ в 1,20 раза

40 мг один раз в сутки, в тече-ние 22 дней Пероральные контрацеп-тивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев

-норэтиндрон 1 мг

-этинилэстрадиол 35 мкг ↑ в 1,28 раза ↑ в 1,23 раза

10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки /ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней ↑ в 1,08 раза ↑ в 0,96 раза

10 мг один раз в сутки, в тече-ние 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ в 0,73 раза ↓ в 0,82 раза

10 мг один раз в сутки, в тече-ние 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↑ в 0,99 раза ↑ в 0,94 раза

&Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночно-го и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной ки-шечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата. Аторвастатин является субстратом для транспортеров фер-ментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Метаболитами аторвастатина яв-ляются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транс-портеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах при-мерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипи-демической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выяв-лено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной се-мейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией

холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе

10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариа-той в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых па-циентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторваста-тина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у паци-ентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и до-зы»).

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вслед-ствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, AUC пример-но в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, про-исходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфиз-мом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Показания

Гиперхолестеринемия:

- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соот-ветственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;

- для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозигот-ной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемиче-ским методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недо-ступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к кор-рекции других факторов риска;

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

- активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нор-мы;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;

- возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной ги-перхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);

- одновременное применение с фузидовой кислотой;

- врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальаб-сорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

- у пациентов, злоупотребляющих алкоголем;

- у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени;

- у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ-ВАНИЯ

Аторвастатин противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватны-ми методами контрацепции. Применение препарата Аторвастатин противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежела-тельных явлений у грудных детей.

Способ применения и дозы

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концен-трации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответству-ющим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оце-нивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответ-ствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера-пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата Аторвастатин необходимо сни-жать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатамино-трансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина-цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Аторвастатин не должна превышать 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермови-ром совместно с циклоспорином.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторва-статина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромици-ном, итраконазолом и летермовиром.

Побочные действия

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классифика-цией: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100,

редко - ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко - ≤ 1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Нарушения психики:

Нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница.

Неизвестно - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия.

Редко - периферическая нейропатия.

Неизвестно - потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто - возникновение «пелены» перед глазами.

Редко - нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто - шум в ушах.

Очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средосте-ния:

Часто - боль в горле, носовое кровотечение.

Неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Нарушения со стороны пищеварительного тракта:

Часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто - гепатит.

Редко - холестаз.

Очень редко - вторичная почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция.

Редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (син-дром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли.

Нечасто - боль в шее, мышечная слабость.

Редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом су-хожилия).

Неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто - импотенция.

Очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, по-вышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повыше-ние активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Нечасто - лейкоцитурия.

Неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто - аллергические реакции.

Очень редко - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто - гипергликемия.

Нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия фак-торов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 м????/?, ?????? ????? ???? (???) > 30 ??/?моль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглице-ридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения со стороны органов кроветворения:

Редко - тромбоцитопения.

Инфекции и инвазии:

Часто - назофарингит.

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин по количеству не от-личались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависи-мости от частоты контроля, являлись инфекции.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторвастатин нет.

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необхо-димости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не-эффективен.

Лекарственное взаимодействие

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СУРЗА4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное примене-ние аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потен-цирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значитель-ному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, ке-токоназол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, ве-рапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследова-ния взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Из-вестно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повы-шению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Кон-троль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдо-миолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомен-дуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сут-ки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Осо-бые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ин-гибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторваста-тина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приво-дит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови

(см. раздел «Фармакокинетика»).

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в до-зе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина

(см. раздел «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингиби-руют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вы-звать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакоки-нетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, протеина, ассоциированного с множественной лекарствен-ной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и бел-ка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздей-ствия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, ОАТ2 и печеноч-ного транспортера ОАТР1В1/1ВЗ, таким образом, он усиливает уровень воздействия ато-рвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1ВЗ на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приво-дить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственно-го механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ин-гибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторва-статина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с други-ми препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидает-ся.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме кро-ви снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентра-ции дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комби-нации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изме-нение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, тре-буют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромици-на в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содер-жащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэти-стерона (изменение AUC 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимаю-щей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к не-большому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение пер-вых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторва-статином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимо-действие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбино-вое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумари-новыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекоменду-ют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы ато-рвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует про-вести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациен-тов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторваста-тина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует со-блюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незна-чимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1,18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых ис-пользование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидо-вой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обра-титься за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чув-ствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаи-модействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, сак-винавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ри-тонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, эл-басвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблю-дать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Особые указания

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при примене-нии препарата Аторвастатин отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвра-щалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Ато-рвастатин в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Ато-рвастатин или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функ-ции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клиниче-ских признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» тран-саминаз, АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней грани-цей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторваста-тин (см. раздел «Побочное действие»).

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют зна-чительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин (см. раздел «Противопоказания»).

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших Аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное дей-ствие»).

Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезнен-ностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Терапию препаратом Аторвастатин следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее разви-тие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).

Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Приме-няя Аторвастатин в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ни-котиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность примене-ния более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторва-статина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активно-сти КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предраспола-гающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в сле-дующих случаях до начала терапии аторвастатином:

- нарушение функции почек,

- гипотиреоз,

- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе,

- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань,

- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значитель-ных количествах,

- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к разви-тию рабдомиолиза,

- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме кро-ви, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами

(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицин-ское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Аторвастатин, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симп-томов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточ-ности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотен-зия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обра-титься к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на началь-ном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим ин-сультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возмож-ный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдель-ных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л,

ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль био-химических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболе-вания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить тера-пию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторваста-тина, отмечались случаи повышения гликозилированного

гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВА-МИ, МЕХАНИЗМАМИ

Данных о влиянии препарата Аторвастатин на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими по-вышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

• Лекарственная форма
• Состав
• Фармакотерапевтическая группа
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Особые указания
• Температура хранения

Свернуть

Организация, уполномоченная на принятие претензий

АВВА РУС АО