МЕМАНТИН
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:
Состав ядра таблетки:
Действующее вещество: мемантина гидрохлорид – 10,0 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силиконизированная, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат.
Состав оболочки таблетки: опадрай II белый (33G28435) (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин, макрогол).
Фармакологическое действие
Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.
Мемантин является потенциалзависимым, умеренно аффинным, неконкурентным ингибитором NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет около 100 %. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 3-8 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию мемантина.
Распределение
При приеме суточной дозы 20 мг создается постоянная концентрация мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл (0,5-1 мкмоль) с выраженными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0,52. Объем распределения составляет 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм
Около 80 % мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров
4- и 6-гидроксимемантин и l-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью.
В исследованиях in vitro участие изоферментов системы цитохрома Р450 в метаболизме мемантина не выявлено.
В исследовании при приеме внутрь меченого 14С-мемантина, более 84 % дозы выводилось в течение 20 дней, более 99 % экскретировалось почками.
Выведение
Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с периодом полувыведения (Т½) от 60 до 100 часов. Общий клиренс составляет 170 мл/мин/1,73 м2, при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.
Также в почках идет процесс канальцевой реабсорбции, вероятно, опосредованной белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например таких как переход на вегетарианство, или обильного приема щелочных желудочных буферов.
Линейность
Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга.
Показания
Деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к мемантину или другим компонентам препарата; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Назначают пациентам с тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе), при инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан); наличие факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты (переход от мясной к вегетарианской), обильный прием щелочных желудочных буферов, тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванных Proteus bacteria)), почечный канальцевый ацидоз, неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, легкая или умеренная печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
Побочные действия
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно клиническим проявлениям (в соответствии с поражением определенных систем органов) и частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных эффектов отсутствуют).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – грибковые инфекции.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность к препарату.
Нарушения психики: часто – сонливость; нечасто – спутанность сознания, галлюцинации (в основном наблюдались у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции); частота неизвестна – психотические реакции (единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период).
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, нарушение равновесия; нечасто – нарушение походки; очень редко – судороги.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; нечасто – сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – тошнота, рвота; частота неизвестна – панкреатит (единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение биохимических показателей функции печени; частота неизвестна – гепатит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – головная боль, нечасто – утомляемость.
При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В клинической практике сообщалось о данных эффектах у пациентов, принимавших мемантин.
Опыт постмаркетингового применения препарата
Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения мемантина, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.
Взаимодействие
При одновременном применении с препаратами леводопы, антагонистами дофаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.
При одновременном применении с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.
При совместном применении может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена и баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.
Следует избегать одновременного применения с амантадином из-за повышения риска развития психоза. Данный риск также характерен для кетамина и дектрометорфана. Описан случай риска подобного взаимодействия между мемантином и фенитоином. Данные препараты являются химически родственными антагонистами NMDA-рецепторов.
Возможно повышение в плазме крови концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.
Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином.
Возможно повышение МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин). Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени и МНО.
Существует возможность снижения концентрации гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном применении его с мемантином или любой комбинации, содержащей гидрохлоротиазид. Мемантин может увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида.
Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами моноаминооксидазы требует тщательного наблюдения за пациентами.
Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином или донепезилом отсутствуют.
Не выявлено значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.
Мемантин не ингибирует активность изоферментов CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинмонооксидазы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.
Как принимать, курс приема и дозировка
Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приемом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку мемантина следует пересматривать на регулярной основе, желательно в течение трех месяцев после начала лечения. После этого клиническую пользу мемантина и переносимость лечения пациентом необходимо пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать неопределенно долго, пока терапевтический эффект является благоприятным и пока пациент хорошо переносит лечение мемантином. При отсутствии признаков терапевтической эффективности или при непереносимости пациентом лечения следует рассмотреть возможность прекращения приема мемантина.
Препарат следует принимать внутрь один раз в день и всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых 3-х недель по следующей схеме:
1-я неделя (день 1-7): по 5 мг в сутки (½ таблетки по 10 мг) в течение 7 дней.
2-я неделя (день 8-14): по 10 мг в сутки (1 таблетка по 10 мг) в течение 7 дней.
3-я неделя (день 15-21): по 15 мг в сутки (1½ таблетки по 10 мг) в течение 7 дней.
Начиная с 4-й недели – по 20 мг (1 таблетка по 20 мг или 2 таблетки по 10 мг) в сутки.
Максимальная суточная доза составляет 20 мг в сутки.
Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. В дальнейшем при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения дозу можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан.
Передозировка
Имеются ограниченные данные по передозировке, полученные в ходе клинических исследований и пострегистрационного опыта применения мемантина.
Симптомы: относительно большая передозировка (200 мг однократно и 105 мг в сутки в течение 3 дней) проявлялась утомляемостью, слабостью и/или диареей, либо симптомы отсутствовали. У пациентов с передозировкой менее 140 мг либо с неизвестной дозой наблюдались такие симптомы как спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки, рвота, диарея.
Прием 2000 мг мемантина не привел к летальному исходу, однако сопровождался нарушениями со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). После проведения симптоматического лечения и плазмафереза наступило выздоровление без последующих осложнений.
В другом зарегистрированном случае пациент также выздоровел. После приема 400 мг мемантина внутрь у него отмечались следующие нарушения со стороны центральной нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, снижение порога судорожной готовности, сонливость, ступор, бессознательное состояние.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, подкисление мочи, форсированный диурез, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. При появлении признаков и симптомов общей гиперстимуляции центральной нервной системы симптоматическую терапию следует проводить с осторожностью.
Специальные указания
Оптимальная доза достигается постепенно, при увеличении дозы каждую неделю.
У пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии мемантин следует применять с осторожностью.
Следует избегать совместного применения мемантина с антагонистом NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому нежелательные реакции (в основном связанные с центральной нервной системой) могут возникать чаще и быть выраженными.
Присутствие ряда факторов, которые могут повысить рН мочи у пациентов, требует тщательного медицинского наблюдения. К ним относятся: резкие изменения в диете, например, переход от мясной диеты к вегетарианской, или большое потребление щелочных желудочных буферных растворов. Также к повышению рН мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp. Условия, которые повышают рН мочи, могут снизить выведение мемантина мочевыделительной системой, что приведет к увеличению концентрации мемантина в плазме.
Из большинства клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью
(III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, и прием препарата Мемантин должен осуществляться под тщательным контролем врача.
Возраст большинства людей с болезнью Альцгеймера 65 лет и старше. В клинических исследованиях мемантина средний возраст пациентов составил около 76 лет: более 90 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, 60 % были в возрасте 75 лет и старше, а 12 % были в возрасте старше 85 лет. Клинически значимые различия большинства неблагоприятных событий отсутствовали по группам пациентов ≥ 65 лет и < 65 лет.
Не требуется регулировать дозу у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Уменьшение дозы рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Не требуется регулировать дозу у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).
Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на возможность управлять транспортными средствами, механизмами
У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости психомоторной реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Действующее вещество
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Лекарственная форма
Показания
Алкоголизм, Деменция (приобретенное слабоумие), Последствия инсульта, Болезнь Альцгеймера, Сотрясение мозга и другие черепно-мозговые травмы, Нарушение внимания и памяти