Состав

Активное вещество: росиглитазона малеат в пересчете на росиглитазон 4 мг. Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия,

гипромеллоза-ЗсР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав пленочного покрытия: гипромеллоза-бсР, титана диоксид, макрогол-3000, лактоза, триацетин, железа [II] оксид красный (для таблеток по 4 мг)

тальк, железа [III] оксид желтый (дополнительно только для таблеток по 4 мг).

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Таблетки 4 мг: оранжевые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «4» - на другой.

Фармакодинамика

Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPAR? (peroxisomal proliferator - activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств.

Росиглитазон, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови.

В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии.

Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию

 инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей. В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение

гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке и его предшественников, которые, как считается,

могут быть факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови - ключевая особенность терапии росиглитазоном.

Благодаря разным, о взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или

производными сульфонилмочевины проводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Фармакокинетика

Всасывание: максимальная концентрация (С max) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28%) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи.

Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.

Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается. Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой.

Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью. Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА или 4А. вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (1С50 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Выведение: Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения - почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25% дозы. В неизмененном виде препарат не выводится.

Период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов.

Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации.

Особые группы пациентов: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.

Пациенты пожилого возраста: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность: у пациентов со средиетяжелыми и тяжелыми заболеваниями печени значения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация - время были в 2-3 раза выше (результат снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона).

Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными

сульфоншмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины

 и метформином для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата. Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон

 неэффективен). Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома. Нарушение функции печени.

Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).

Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYHA.

Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST).

Совместное применение с инсулином. Наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью Тяжелая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца,

заболевания печени, одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента CYP2C8.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении росиглитазона во время беременности и в период грудного вскармливания недостаточно.

Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина.

Таким образом, применение росиглитазона во время беременности не показано.

При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Побочные действия

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (больше или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (больше или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000). В контролируемых исследованиях сообщалось о повышении концентрации AЛT в три раза выше верхней границы нормы с той же частотой, что и плацебо. В рутинной практике сообщалось о сходных нежелательных явлениях с той же частотой (редко). Имеются редкие спонтанные сообщения о развитии хронической сердечной недостаточности и отека легких. Очень редко сообщалось о развитии ангионевротического отека и крапивнице, быстром и чрезмерном увеличении массы тела. Данные, полученные в клинических исследованиях. Росиглитазон Росиглитазон + Метформин Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины Росиглитазон + Производные сульфонил-мочевины + Метформин Со стороны кроветворения и лимфатической системы Анемия Часто Часто Часто Часто Лейкопения Часто Тромбоцитопения Часто Гранулоцитопения Часто Анемия. Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести. Со стороны метаболизма Гиперхолестеринемия Часто Часто Часто Часто Гипетрирглицеридемия Часто Часто Гиперлипидемия Часто Часто Часто Часто Увеличение массы тела Часто Часто Часто Часто Повышение аппетита Часто Иногда Гипогликемия Часто Очень часто Очень часто Гиперхолестеринемия. Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным или улучшалось в долгосрочных исследованиях. Увеличение массы тела, в основном, дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия, в основном, дозозависима, умеренной или слабой степени. Со стороны нервной системы Головокружения Часто Часто Головная боль Часто Со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недостаточность Часто Часто Ишемия миокарда Часто Часто Часто Часто Сердечная недостаточность. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины . Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты). В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами. Со стороны желудочно-кишечного тракта Запоры Часто Часто Часто Часто Запоры обычно были легкими или умеренными. Со стороны костно-мышечной системы Переломы костей Часто Миалгия Часто Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин. Со стороны организма в целом Отеки Часто Часто Очень часто Очень часто Отеки. Часто дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести. В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции Со стороны иммунной системы: •Очень редко анафилактические реакции Со стороны сердечно-сосудистой системы: •Редко хроническая сердечная недостаточность/отек легких Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с лицами, не имеющими его. Нарушение функции печени: •Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: •Очень редко ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд Со стороны органа зрения: •Редко макулярный отек

Взаимодействие

Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов. Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина или варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством CYP 2С8 и в незначительной степени при участии CYP 2С9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)варфарина (субстрата для CYP 2С9). Одновременный прием росиглитазона с нифедшшном или пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность его взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP ЗА4. Умеренное употребление алкоголя вместе с росиглитазоном не оказывает никакого воздействия на гликемический контроль. Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии. Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона. Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона. Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66% системную концентрацию росиглитазона. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона. Повторный прием росиглитазона повышает Сmax и AUC метотрексата на 18% ((90% ДИ: 11% - 26%) и 15% (90% ДИ: 8% - 23%)) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки. Пожилые пациенты Не требуется коррекции режима дозирования. Пациенты с нарушениями функции печени Росиглитазон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Передозировка

Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона,

хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение.

Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания

и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 4 мг.

Один блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия. 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт.5, Бизнес-Парк «Крылатские холмы».