АЛЬДУРАЗИМ
Состав
Каждый флакон 5 мл содержит:
Действующее вещество: ларонидаза - 500 ЕД (+ избыток наполнения 30 ЕД) вспомогательные вещества: натрия хлорид натрия дигидрофосфат моногидрат натрия гидрофосфат гептагидрат полисорбат-80 вода для инъекций.
Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость.
Фармакодинамика
Причиной болезней накопления мукополисахаридов является - недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС-1 (мукополисахаридоз I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы, лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L- идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в разных типах клеток и тканей.
Ферменто-заместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярным весом, составляющим приблизительно 83 килодальтона. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу (N-группу) с разными по структуре олигосахаридами.
Было произведено три клинических испытания с Альдуразимом для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим на такие системные проявления МПС 1, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования на пациентах младше пяти лет было в основном изучить безопасность и фармакокинетику Альдуразима, но также были проведена оценка на безопасность. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо контролируемом клиническом исследовании, фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкостью легких) менее 80% от расчетного нормального значения ФЖЕЛ (рассчитанной исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6-ти минут и проходить 5 метров.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела или плацебо в общей сложности в течение 26 недель. Главной конечной точкой (показателем) эффективности были изменения процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, в время которого они все еженедельно получали Альдуразим в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26-ти недель лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имелось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6 процентов, оцениваемое по изменению процента ФЖЕЛ от расчетного нормального значения ФЖЕЛ.
В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 метра по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Последующие 50 недель лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходом проходимое за 6 минут расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 метра.
Фармакокинетика
Определение фармакокинетических показателей проводилось на 1-ой, 12- ой и 26-ой неделе после внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела при продолжительности инфузии, составляющей 240 минут.
Показания к применению
Альдуразим показан для проведения долгосрочной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза 1 (МПС-1, недостаточности альфа-L-идуронидазы) для лечения не неврологических проявлений этого заболевания (см. раздел "Фармакодинамика").
Противопоказания
Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилактические реакции) на активное вещество или любой дополнительный ингредиент препарата (см. разделы "Особые указания и меры предосторожности" и "Побочные эффекты").
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Исследования у животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных влияний на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и. постнатальное развитие (смотри раздел "Доклинические данные"). Потенциальный риск для человека не известен.
Альдуразим не следует применять при беременности без очевидной необходимости. Ларонидаза может выделяться с материнским молоком. Так как нет доступных данных касающихся новорожденных, получающих ларонидазу с молоком матери, рекомендуется во время лечения Альдуразимом прекратить кормление грудью.
Побочные действия
В клинических исследованиях большинство нежелательных реакций (HP) были классифицированы как связанные с инфузией реакции (СИР). HP наблюдались у 53% пациентов в исследовании 3 фазы (получали лечение менее 4 лет) и у 35% пациентов в 5 исследованиях (получали терапию менее 1 года). Некоторые СИР были тяжелыми. С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Наиболее часто встречающимися HP были: головная боль, тошнота, боли в животе, сыпь, артралгия, боли в спине, боли в конечностях, "приливы", повышение температуры тела, реакции в месте введения препарата, повышение артериального давления, снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб. Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил сообщения о развитии цианоза, гипоксии, тахипноэ (учащенного дыхания), лихорадки, рвоты, озноба и эритемы, некоторые из которых были тяжелыми.
Ниже перечислены нежелательные реакции на препарат Альдуразим, выявленные в общей сложности у 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше, длительность лечения которых составила до 4 лет, при проведении и продлении клинического исследования 3 фазы. Частоту определяли следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от ? 1/10 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (от ? 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (нельзя провести оценку по имеющимся данным). Из-за не большого количества участвовавших в исследовании пациентов HP, выявленная у одного больного, рассматривалась как частая.
Взаимодействие
С данным лекарственным препаратом исследований по взаимодействию не проводилось. Исходя из метаболизма ларонидазы, она является маловероятным кандидатом для взаимодействий, опосредуемых через Цитохром Р450.
Альдуразим не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, так как при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы.
Несовместимости
В связи с отсутствием исследований по совместимости, этот препарат не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе "Инструкции по использованию и обращению с препаратом".
Способ применения и дозы
Лечение Альдуразимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-1 или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Альдуразима должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг массы тела в виде внутривенной инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/час, при хорошей переносимости может . постепенно увеличиваться каждые пятнадцать минут, максимально до 43 ЕД/кг/час. Весь необходимый объем раствора должен быть введён приблизительно в течение 3-4 часов. Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел "Особые указания и меры предосторожности", а для получения дополнительных инструкций смотри раздел "Инструкции по использованию и обращению с препаратом".
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этих возрастных групп не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.
Передозировка
Не сообщалось ни об одном случае передозировки.
Особые указания
У пациентов, получающих лечение Альдуразимом, могут развиться связанные с инфузией реакции (СИР), определяемые как любое связанное с инфузией нежелательное событие, происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии (см. раздел "Побочные эффекты"). Некоторые связанные с инфузией реакции могут быть тяжелыми (см. далее).
Пациенты, получающие лечение Альдуразимом, должны быть под постоянным медицинским наблюдением и следует сообщать обо всех случаях возникновения связанных с инфузией реакций, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций. Следует регулярно определять наличие антител и сообщать о результатах этих исследований.
У пациентов с указаниями анамнеза на предшествующие тяжелые поражения верхних дыхательных путей наблюдались тяжелые связанные с инфузией реакции (СИР), в связи с чем следует особенно тщательно следить за состоянием этих пациентов, а введение Альдуразима таким пациентам должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
По данным клинического исследования фазы 3 почти у всех пациентов происходило образование антител класса IgG к ларонидазе, в основном в течение первых трех месяцев от начала лечения. Пациенты, у которых произошло образование антител или появились симптомы связанных с инфузией реакций, лечение ларонидазой должно проводиться с осторожностью (см. разделы "Противопоказания" и "Побочные эффекты").
В клиническом исследовании фазы 3 связанные с инфузией реакции обычно нивелировались с помощью уменьшения скорости инфузии и проведения пациентам премедикации антигистаминными и/или антипиретиками (парацетамол или ибупрофен), что давало возможность пациенту продолжать лечение.
В связи с малым опытом возобновления лечения после длительного перерыва в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.
При начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и /или антипиретиками) приблизительно за 60 минут до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения связанных с инфузией реакций. При наличии клинических показаний может быть рассмотрен вопрос о проведении медикаментозной премедикации с последующей инфузией Альдуразима.
В случае развития легких или умеренно выраженных связанных с инфузией реакций следует рассмотреть вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном и/или уменьшении скорости инфузии в два раза, по сравнению со скоростью инфузии, при которой возникла эта реакция.
В случае развития однократной тяжелой связанной с инфузией реакции инфузия должна быть прекращена до разрешения симптомов и должен быть рассмотрен вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном. Эта инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения до 1/2 - 1/4 от скорости введения, при которой эта реакция возникла.
В случае развития повторной умеренно выраженной связанной с инфузией реакции или проведения провокационной пробы после однократной тяжелой связанной с инфузией реакции следует рассмотреть вопрос о проведении премедикации (антигистаминные и парацетамол/ибупрофен или кортикостероиды), а скорость инфузии должна быть уменьшена до 1/2 - 1/4 от скорости инфузии, при которой возникла предшествующая реакция.
Как и при внутривенном введении любого другого белкового препарата возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности аллергического типа.
При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения Альдуразима и должно быть начато соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи.
Исследований у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось.
Инструкции по использованию и обращению с препаратом
Каждый флакон Альдуразима предназначен только для однократного использования. Для приготовления инфузионного раствора концентрат, должен быть разведен с соблюдением правил асептики инфузионным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Ведение разведенного раствора Альдуразима рекомендуется проводить через систему для внутривенных инфузий с вмонтированным в линию фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.
Инструкции по подготовке инфузии (соблюдайте правила асептики)
- Определите необходимое для разведения количество флаконов, исходя из индивидуального веса пациента. Извлеките необходимое количество флаконов из холодильника приблизительно на 20 минут раньше для того, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
- Перед разведением визуально проверьте каждый флакон на наличие твердых частиц или изменение окраски раствора. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор не должен содержать видимых твердых частиц. Не используйте флаконы, содержащие твердые частицы или имеющие измененную окраску раствора.
- Определите общий объём инфузии на основании индивидуального веса пациентов составляющий или 100 мл (если вес тела пациента меньше или равен 20 кг) или 250 мл (если вес тела пациента больше 20 кг) инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
- Извлеките из флакона и вылейте в отходы объем натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), равный общему объему Альдуразима, который должен быть добавлен.
- Извлеките необходимые объемы из флаконов Альдуразима, объединяя извлеченные объемы.
- Добавьте объединенные объемы Альдуразима в инфузионный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
- Осторожно перемешайте инфузионный раствор.
- Перед использованием визуально проверьте раствор на присутствие твердых частиц. Должны использоваться только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых твердых частиц.
Любое количеств неиспользованного препарата или расходные материалы должны уничтожаться в соответствии с требованиями, имеющимися в данной стране.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению автомобилем и использованию механизмов.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 ЕД/мл.
Упаковка:
По 5 мл концентрата во флаконах из прозрачного бесцветного стекла типа I (Ф. США/ЕФ), закрытые силиконизированными пробками из бутилкаучука под алюминиевой обкаткой, на которые надеты пластиковые колпачки из полипропилена. По 1, 10 или 25 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8°С.
Срок годности
Невскрытые флаконы: 3 года
Разведенные растворы:
С точки зрения микробиологической безопасности препарат должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не был использован сразу же после приготовления, то он может храниться не более 24 часов при температуре 2°С - 8°С при условии, что разведение препарата было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
ДЖЕНЗАЙМ РУС ООО