Состав

Действующее вещество: неларабин 5 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,5 мг, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида для доведения значения pH до уровня 5,5-6,5 (среднее значение pH - 6,0), вода для инъекций до объема 1,0 мл.

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Описание

Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакодинамика

Неларабин является пролекарством 9--D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее - ара- гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки, In vitro было показано, что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем С_mах неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым больным средние значения С_mах неларабина и ара-Г составляли 13,9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно. Средние значения площадей под кривой концентрация-время (AUC) неларабина и ара-Г составляли 13,5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м². Внутриклеточная С_тах для ара-ГТФ достигается через 3-25 часов на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Стах и AUC ара-ГТФ составляли 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим объемом распределения. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м² и 89,4 л/м². Кажущийся объем распределения ара-Г (V_ss/F) составляет 44,8 л/м² и 32,1 л/м² у взрослых и детей, соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.

Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в том числе при схеме введения 1, 3, 5 сутки.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме 1, 3, 5 с увеличением значений С_mах и AUC(O-t) на третий день лечения на 50% и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О- деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N- дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения составляет, соответственно, 30 минут и 3 часа после инфузии в дозе 1500 мг/м². Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, соответственно, 138 л/ч/м и 125 л/ч/м в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м² у взрослых и 10,8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5,3% и 23,2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч для ара-Г.

Особые группы пациентов

Дети

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Пожилые

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением. функции почек слабой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Пациенты с нарушением функции печени:

Нет данных

Клиническая эффективность и безопасность

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне ионотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1,6 - 9,3 недели у детей и 6,3 - 195,4+ недель у. взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

Интересно, что у рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии - 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Показания к применению

- Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз

- Т-клеточная лимфобластная лимфома

Противопоказания

Не существует специфического антидота.

Симптомы и признаки:

Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет данных.

Побочные действия

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частые нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соот ветствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (1/1 000 и <, 1/100), редко ( 1/10 000 и <, 1/1 000), очень редко (<, 1/10 ООО, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Инфекции и инвазии:

Очень часто: инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций.

Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало- патии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых

Часто: синдром лизиса опухоли.

Со стороны метаболизма

Очень часто: гипокатиемия (дети). Часто: гипокатиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны крови, системы кроветворения и лимфатической системы:

Очень часто: фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых:

Часто: снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (у взрослых):

Очень часто: одышка, кашель. Часто: плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:

взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор.

Часто: взрослые: стоматит, боли в животе, дети: диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: дети: увеличение активности печеночных трансаминаз.

Часто: гипербилирубинемия, взрослые: повышение концентрации аспартат-

аминотрансферазы.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто:

взрослые: миалгия.

Часто: взрослые: мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях,

дети: артралгия, боли в конечностях.

Очень часто. взрослые: отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Часто: взрослые: нарушение походки,

дети: повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Со стороны органов зрения у взрослых

Часто: снижение остроты зрения.

Со стороны нервной системы и психики

Очень часто:

взрослые: головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль.

Часто: взрослые: спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпипептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор,

дети: сонливость, снижение чувствительности, парестезии,

судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания.

Очень редко: демиелинизация, восходящаяпериферическая нейропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barre). Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Нежелательные явления, представленные ниже, были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Нарушения со стороны скелетно- рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц), увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови.

Взаимодействие

30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 часа до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человекаявляется слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина, Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для внутривенных инфузий в неразведенном виде.

Взрослые (16 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м², внутривенно, в течение 2 ч, в дни 1,3 и 5, каждые 21 день.

Дети (до 16 лет)

Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м², внутривенно, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1 - 5), каждые 21 день.

Модификация дозы

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Пациенты с нарушением функции почек: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50- мл/мин. Учитывая- частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Передозировка

Не существует специфического антидота.

Симптомы и признаки:

Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение

Симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Особые указания

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротокснческих явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротокснчности приведен в разделе Нежелательные реакции настоящей инструкции.

Нейротоксичность является дозолимитпрующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести н выше но критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротокснческих проявлений могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротокснческих эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение внутривенной регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также раздел Нежелательные реакции),

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 5 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном от детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, ЗАО