Состав

1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус (стабилизированный с помощью 0,2% бутилгидрокснтолуола 0,005 мг) 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактоза 71,875 мг,

кросповидон 25,000 мг,

гипромеллоза 22,500 мг,

лактозы моногидрат 2,450 мг,

магния стеарат 0,625 мг,

бутилгидрокситолуол 0,055 мг.

Лекарственная форма

таблетки

Описание

Таблетки 2,5 мг: плоские, продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением NYR на одной стороне и LCL на другой.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Афинитор, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе (ТС), генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценка влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.

Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.

Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.

Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии.

В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности.

Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Применение эверолимуса у пациентов с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. С_mах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание С_mах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой концентрация-время (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и С_mах препарата снижались соответственно на 22% и 54%.

Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и С_mах на 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшением С_mах на 59,8% и 50,2%, соответственно.

Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0- были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. С_mах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_mах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0- и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. Способ применения и дозы).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.

Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте 18 лет

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.

- У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (C_min) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35 - 14,4 мг/м².

- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение минимальной терапевтической концентрации эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (C_min) эверолимуса в крови в равновесном состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Показания к применению

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Противопоказания

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Афинитор противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2-х месяцев после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Афинитор на фертильность мужчин и женщин нет.

Однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Побочные действия

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (частота 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота 1/100 - <,1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (/1000 и <,1/100), редко (>,1/10000 и <,1/1000), очень редко (<,1/10000), включая отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто - инфекции (включая часто - пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто - анемия, часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения, нечасто - панцитопения, редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия, часто гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятиявкуса, головная боль, нечасто - потерявкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, нечасто - конъюнктивит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления (АД), кровотечения различной локализации, нечасто - приливы, тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, кашель, часто - одышка, нечасто - легочная эмболия, кровохарканье, редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота, часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, зуд, часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, угревая сыпь, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, поражение кожи, алопеция, редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия, почечная недостаточность, нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - нерегулярный менструальный цикл, нечасто - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, часто - повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек, нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - снижение массы тела.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой 10% (градация очень часто, НЯ перечислены по мере убывания частоты вcтречаемости):

гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения,

биохимические - повышение концентрации глюкозы натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина.

Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

гематологические - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению,

биохимические - повышение концентрации глюкозы (очень часто), гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина (часто). Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота 10%, НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота 1%) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 и <, 1/10), нечасто (/1000 и <,1/100), редко (1/10000 и <,1/1000), очень редко (<,1 /10000), в том числе отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, часто -фарингит, средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит, нечасто - опоясывающий лишай, бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита, часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, агрессивность, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто -изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение АД, лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - носовое кровотечение, нечасто - пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва, часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка, нечасто - боль в деснах, глоссит), часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, сыпь (включая часто - сыпь, эритематозная сыпь, нечасто генерализованная сыпь, эритема, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), часто - сухость кожи акнеформный дерматит, нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железв: очень часто - аменорея*, нерегулярный менструальный цикл* часто - меноррагия, влагалищное кровотечение, киста яичника, нечасто - опсоменорея*.

* - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови, нечасто - повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой 10% (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак.

Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

- гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина, нечасто - лимфопения, лейкопения,

- биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, нечасто гиперхолестеринемия, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описание отдельных НЯ по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystisjirovecii), некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

У пациентов данной категории основные характер, тип, и частота НЯ, выявленных в клинических исследованиях, были схожими. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

НЯ, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р- гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 декстрометорфана. Средняя стационарная С_mах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению С_mах мидазолама на 25% и возрастанию AUC_(o-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению С_mах и С_2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации эксеместана оказывало влияние на эффективность и безопасность данного ЛС.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C_min октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Афинитор следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.

- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа. Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м² , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Таблетки препарата Афинитор различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы. У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. C_min препарата в крови должна находиться в диапазоне 5-15 нг/мл. После начала терапии препаратом Афинитор объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата. После подбора дозы следует определять концентрацию эверолимуса в плазме крови каждые 3-6 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела меняется, или каждые 6-12 месяцев у пациентов, у которых площадь поверхности тела остается неизменной на протяжении всего срока лечения.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется снизить дозу приблизительно на 50% от предыдущей. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день.

В таблице №1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии НЯ. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.

Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений

Применение одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих 2,5 мг препарата Афинитор в сутки, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений.

- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

При прекращении приема умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4/Р-ГП следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере, в течение 2-3 дней отмывочного периода (среднее время выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП) до увеличения дозы препарата Афинитор. Дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Концентрацию эверолимуса следует определить через 2 недели после добавления к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной после 2-3 дней отмывочного периода и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный пак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

При применении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC препарата, без приема индукторов изофермента CYP3A4, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить 3-5 дней отмывочного периода (адекватный период для значительного снижения индукции указанного изофермента), до снижения дозы препарата Афинитор к исходной дозе.

- Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

При применении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение дозы препарата для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл, следует увеличить суточную дозу препарата Афинитор в 2 раза и оценить переносимость препарата. Через 2 недели следует измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Афинитор для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной после 3-5 дней отмывочного периода, и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Пациенты в возрасте до 18 лет

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА. Пациенты в возрасте >, 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

- При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:

-У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

-У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 5 мг в день, при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

-У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор.

-У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

-У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 5 мг в день, при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

-У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом.

Пациенты старше 18 лет

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью): 75% от дозы рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).

Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью): 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки).

Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): противопоказано.

Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 недели после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор. Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в плазме крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует определять концентрацию эверолимуса в плазме крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии. Рекомендуется по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического мониторинга концентрации эверолимуса в плазме крови на протяжении всего периода лечения. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов или индукторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени.

Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата пациентом.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови, белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию глюкозы крови. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание форменных элементов крови.

Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз

неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.

Пациент должен сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.

При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. Способ применения и дозы). При повторном развитии симптомов до 3 степени терапию препаратом Афинитор следует прекратить.

Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор в сниженной дозе.

У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Препарат Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций, и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекционными заболеваниями перед применением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и применить соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют проводить местную терапию, однако следует избегать применения средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку их применение может ухудшить состояние пациента.

Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии. Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Пациенты, получающие одновременное лечение ингибиторами АПФ могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-ГП.

Следует избегать одновременного применения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Афинитор на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки по 2,5 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.