Состав

Каждый флакон с препаратом содержит:

Активный ингредиент: блинатумомаб - 35 мкг,

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид - сколько потребуется для корректировки pH до 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит:

лимонной кислоты моногидрат - 52,5 мг, лизина гидрохлорид - 2283,8 мг, полисорбат 80 - 10 мг, натрия гидроксид - qs до pH до 7,0, вода для инъекций - qs до 10 мл.

Лекарственная форма

порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Описание

Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.

Восстановленный раствор: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Раствор стабилизатора: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Фармакодинамика

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD 19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии препаратом Блинцито или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (т.е. адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1-2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферийных В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах 5 мкг/м² /день или 9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м² день и 1,5 мкг/м /день, а у нескольких не отвечающих - при более высоких дозах.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN- при определении уровней цитокинов IL-2, 1L-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF- и IFN-. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Иммуногенность

Иммуногенность препарата Блинцито была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции (ЭХЛ) для обнаружения связывающих антител к блинатумомабу. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В клинических исследованиях у 0,9% (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Блинцито, обнаружен положительный результат на антитела к блинатумомабу, в обоих случаях антитела были нейтрализующими.

Образование антител к блинатумомабу может повлиять на фармакокинетику препарата Блинцито. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Как и все терапевтические белки, блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии, равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ, средняя (SD) C_ss была 211 (258) пг/мл и 621 (502) пг/мл соответственно.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Вес тела, площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг), и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.

Почечная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Лекарственные взаимодействия

Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность ферментов CYP450.

Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность ферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики (ФМФК), влияние транзиторного повышения цитокинов на активность ферментов CYP450 составляет менее 30% и длится меньше одной недели, влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Особые группы пациентов

Дети

При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя (SD) равновесная концентрация (C_ss) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки соответственно. Расчетный средний (SD) объем распределения (V_z), клиренс (CL) и период полувыведения (t_1/2,z) составляли 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/ч/м² и 2,19 (1,53) ч соответственно.

Показания к применению

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Противопоказания

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу препарата Блинцито, введенную в течение короткого промежутка времени. Передозировка вызывала нежелательные реакции, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

В случае передозировки инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением (см. раздел Особые указания). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения препарата Блинцито в правильной терапевтической дозе (см. раздел Способ применения и дозы).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Безопасность и эффективность препарата Блинцито у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому не известно, может ли препарат Блинцито повредить плоду при введении беременной женщине. Применение препарата при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Не известно, выводится ли препарат Блинцито в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности препарата Блинцито вызывать нежелательные явления у младенцев, применение препарата Блинцито в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследований для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

Взаимодействие

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Блинцито не проводилось. Влияния препарата Блинцито на активность ферментов CYP450 не ожидается (см. раздел Фармакокинетика).

Передозировка

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу препарата Блинцито, введенную в течение короткого промежутка времени. Передозировка вызывала нежелательные реакции, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

В случае передозировки инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением (см. раздел Особые указания). После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения препарата Блинцито в правильной терапевтической дозе (см. раздел Способ применения и дозы).

Особые указания

Неврологические явления

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления степени 3 или выше (тяжелые или жизнеугрожающие), после начала введения препарата Блинцито включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения в сознании, спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешались и нечасто требовали отмены препарата Блинцито. Некоторые явления привели к летальному исходу.

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.

Пациенты, получающие препарат Блинцито, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Инфекции

Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.

Пациенты с функциональным статусом ECOG 2 показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <,2. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.

Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции, и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Препарат Блинцито должен готовиться персоналом, имеющим надлежащий опыт в асептических манипуляциях и смешивании онкологических препаратов. Асептическая методика должна строго соблюдаться при приготовлении раствора для инфузий и при выполнении рутинного ухода за катетером (см. раздел Особые инструкции по применению и обращению).

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих препарат Блинцито. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение артериального давления, повышение общего билирубина и тошноту, эти явления нечасто приводили к отмене терапии препаратом Блинцито.

В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Для снижения риска СВЦ важно начать лечение препаратом Блинцито (цикл 1, дни 1-7) в рекомендованной начальной дозе, указанной в таблице 1. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) (см. раздел Побочное действие).

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО), который может быть жизнеугрожающим или летальным.

Для предотвращения СЛО во время лечения препаратом Блинцито, должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии препаратом Блинцито и соответствующее лечение.

Ошибки применения

При лечении препаратом Блинцито отмечались ошибки применения препарата. Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, чтобы минимизировать ошибки применения (включая недостаточную дозу и передозировку) (см. раздел Способ применения и дозы).

Повышение концентрации ферментов печени

Лечение препаратом Блинцито было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения препарата Блинцито и не требовали приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито.

До начала и во время лечения препаратом Блинцито необходим мониторинг концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), и общего билирубина в крови.

Панкреатит

В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены препарата Блинцито (см. раздел Способ применения и дозы).

Лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) черепа, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на МРТ неизвестно.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток, отрицательный по филадельфийской хромосоме установлены.

В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 17 лет) получили рекомендованную дозу. Для каждого цикла лечения, препарат Блинцито вводился в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 28 дней (4 недель) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении. Препарат Блинцито вводился в дозе 5 мкг/м²/день в дни с 1 по 7 (неделя 1) и 15 мкг/м²/день в дни с 8 по 28 (неделя со 2 по 4) цикла 1, и 15 мкг/м²/день в дни с 1 по 28 в последующих циклах.

В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО) при дозе 30 мкг/м²/день (выше максимально переносимой/рекомендованной) (см. разделы Особые указания и Побочное действие).

Пожилые

Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов ( 65 лет), получавших препарат Блинцито, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Печеночная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось (см. раздел Фармакокинетика).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Блинцито на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получавших препарат Блинцито, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мкг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

После вскрытия упаковки

Максимальное время хранения флакона с порошком препарат Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий* при температуре от 23 С до 27 С составляет 8 часов.

Максимальное время хранения флакона восстановленного раствора препарат Блинцито при температуре от 23 С до 27 С составляет 4 часа, от 2 С до 8 С - 24 часа.

Максимальное время хранения приготовленного инфузионного пакета, содержащего раствор препарат Блинцито для инфузий**, при температуре от 23 С до 27 С составляет 96 часов*, при температуре от 2 С до 8 С - 10 дней.

*Хранить флаконы с порошком препарата Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в защищенном от света месте.

**Время хранения включает в себя время инфузии. Если инфузионный пакет, содержащий раствор препарата Блинцито для инфузий, не использован в указанные сроки и при указанных температурах, он должен быть утилизирован, повторное охлаждение в холодильнике не допускается.

Срок годности

3 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности.