Состав

1 флакон для одноразового применения содержит:

Действующее вещество: бортезомиб - 3,5 мг,

Вспомогательные вещества: маннитол - 35,0 мг, азот - q.s.

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Описание

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

В исследованиях in vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика

Распределение

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² максимальные концентрации препарата в плазме составляют, соответственно, 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет, соответственно, 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгхч/мл при подкожном введении и 151 нгхч/мл при внутривенном введении). С_mах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Т_mах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения равен 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Выведение

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследование фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводилось с участием 60 пациентов с нарушениями функции печени различной степени тяжести (см. табл. 2) с применением доз бортезомиба в диапазоне 0,5-1,3 мг/м². Нарушение функции печени легкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой концентрация-время) бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение за подобными пациентами.

Фармакокинетика бортезомиба при введении в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю больным с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Применение бортезомиба у детей

Эффективность применения бортезомиба у детей с рецидивирующим пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) не изучена.

Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным и миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба увеличивалось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.

Клиренс бортезомиба, нормализованный по площади поверхности тела, в детской популяции был сходным с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Показания к применению

- Множественная миелома,

- мантийноклеточная лимфома.

Противопоказания

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели витальных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Бортезомиб может оказать негативное влияние на плод. Адекватных исследований безопасности бортезомиба при применении у беременных женщин не проводилось.

Если бортезомиб применяется во время беременности, или беременность наступила в период терапии бортезомибом, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. При исследовании на кроликах бортезомиб вызывал эмбриофетальную гибель в дозах меньших, чем терапевтическая доза.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать наступления беременности при применении бортезомиба.

При назначении бортезомиба беременным кроликам в дозе 0,05 мг/гк, или 0,6 мг/м² (что соответствует половине терапевтической дозы - 1,3 мг/м²) отмечалось значительное количество спонтанных абортов в периоде органогенеза. Выжившее же потомство значительно отставало в весе.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко. Принимая во внимание, что большинство медикаментов экскретируется в грудное молоко и что попадание бортезомиба в организм новорожденного может повлечь за собой серьезные нежелательные явления, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата с учетом оценки важности приема препарата для матери.

Побочные действия

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Побочные эффекты сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто ( 10%), часто ( 1% и <, 10%), нечасто ( 0,1% и <, 1%), редко ( 0,01% и <, 0,1%), очень редко (<, 0,01%, включая отдельные случаи). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

часто - пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции,

нечасто - инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковые инфекции, зубные инфекции,

редко - менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия,

часто - лейкопения, лимфопения,

нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия,

редко - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - отек Квинке, гиперчувствительность,

редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона,

редко - гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

очень часто - снижение аппетита,

часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов,

нечасто - синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия. гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости,

редко - гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В₁₂, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто - расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна,

нечасто - изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние,

редко - суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия,

часто - двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль,

нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия,

редко - внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит,

нечасто - кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз,

редко - поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто - вертиго,

нечасто - звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха,

редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритимия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия,

редко - трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа пируэт, стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто - понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления,

нечасто - инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная),

редко - эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто - одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель,

нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание,

редко - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор,

часто - кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм,

нечасто - панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез,

редко - острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто - изменение активности печеночных ферментов,

нечасто - гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз,

редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - сыпь, зуд, эритема, сухость кожи,

нечасто - мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи,

редко - реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень часто - костно-мышечные боли,

часто - мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц,

нечасто - мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести,

редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - нарушение функции почек,

нечасто - острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия,

редко - раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция,

редко - нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

редко - аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:

очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения,

часто - отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт,

нечасто - ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения,

редко - смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей:

часто - понижение массы тела,

нечасто - гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка,

редко - изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто - падения, контузии,

редко - трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко - активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента изменения общего распределения препарата не ожидается.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площади под кривой концентрация-время) бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует проводить тщательное наблюдение за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площади под кривой концентрация-время) бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб с сильными индукторами CYP3A4. так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты одновременно с бортезомибом, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Передозировка

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели витальных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Особые указания

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо выполнять клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <, 25 х 10⁹/л терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов 30 х 10⁹/л, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось об очень редких случаях развития у пациентов, принимающих бортезомиб, вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов, или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Бортезомиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Необходимо тщательно наблюдать за больными с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии бортезомибом ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени (см. раздел Способ применения и дозы).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием бортезомиба. Безопасность возобновления терапии бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб. У пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%, соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний приводили к летальному исходу. В случае появления симптомов дыхательной недостаточности или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.

В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и ощелачивание мочи.

Одновременное применение с пероральными гипогликемическими препаратами

При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Контрацепция

В период лечения препаратом Бортезомиб любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Меры предосторожности при применении

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бортезомиб головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С.

После растворения хранить при температуре не выше 25 С в оригинальном флаконе не более 8 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.