Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: панитумумаб - 20 мг

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 6,8 мг, натрия хлорид - 5,8 мг, уксусная кислота ледяная - до pH 5,8, вода для инъекций - достаточное количество.

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Фармакодинамика

Панитумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпителиального фактора роста человека (ЭФР). Рецептор ЭФР - это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Гены KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS и NRAS активируется различными сигналами, в том числе и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль, как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, панитумумаб обладает потенциальной иммуногенностыо. Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к пантимумабу (ИФА - иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор, позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела).

Пациентам, чья сыворотка оказывалась положительной на наличие антител в любом скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотепапии:

- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <,1%, как было установлено с помощью анализа ИФА и 3,8%, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.

- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <,1%.

- При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

В комбинации с режимами химиотерапии на основе иринотекана или оксалинлатина:

- Выявляемость связанных антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла 1,0%. как было установлено с помощью анализа ИФА и <,1%. как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор.

- Выявляемость нейтрализующих антител (за исключением случаев выявления антител до введения препарата и временно положительных) составляла <,1%.

- Не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности с положительным результатом теста на антитела к Вектибиксу.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая метод проведения анализа, методику отбора образцов, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основною заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

В клиническом исследовании, применение Вектибнкса у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР) с диким типом гена KRAS, у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалинлатина или иринотекана приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП). У пациентов с мутантным типом гена KRAS не было отмечено положительного влияния на ВБП.

Эффективность Вектибикса также оценивалась в клиническом исследовании у пациентов мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2), резистентных к химиотерапии, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 на получение Вектибикса и цетуксимаба. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичные ключевые точки включали выживание без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО).

Первичная конечная точка показала преимущество общей выживаемости (95% ДИ: 9,4, 11,6, р=0,001) в пользу Вектибикса. Положительного влияния на ВБП отмечено не было и наблюдалось незначительное преимущество в ЧОО в группе панитумумаба по сравнению с группой цетуксимаба.

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

В клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе оксалиплатина, фторурацила (ФУ) и кальция фолината (FOLFOX), у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS, приводит к значительному увеличению выживания без прогрессирования (ВБП) по сравнению с монотерапией FOLFOX. Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), время до прогрессии (ВДП) и продолжительность ответа.

В клиническом исследовании, применение Вектибикса в комбинации с ринотсканом, фторурацилом (ФУ) и кальция фолинатом (FOI.FIRI) оценивали по ключевым конечным точкам - общая выживаемость (ОВ) и выживание без прогрессирования (ВБП). Другие ключевые конечные точки включали: общую выживаемость (ОВ), время до ответа, время до прогрессии (ВДП) и продолжительность ответа.

У пациентов с мКРР с KRAS дикого типа была продемонстрировано значительное увеличение ВБП в группе пациентов, получавших Вектибикс. Применение панитумумаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумабом связано с неблагоприятным соотношением польза-риск независимо от статуса мутации по гену KRAS.

Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Для оценки эффекта лечения панитумумабом в комбинации с химиотерапией FOLFIRI во второй линии терапии мКРР исследовались дополнительные мутации RAS,следующие за KRAS экзоном 2 (т.е., KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) и мутации в BRAF экзоне 15.

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, панитумумаб в комбинации с FOLFIRI показал преимущество в ВБП и 013 по сравнению с монотерапией FOLFIRI.

В данном анализе мутации BRAF предопределяли негативный исход лечения, связанный с уменьшением ВБП и ОВ у пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS в экзоне 2, независимо от группы лечения. Данные также показывают, что мутации BRAF не предопределяют дополнительную пользу эффекта лечения панитумумабом.

У пациентов с мКРР с диким типом генов RAS, было показано преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО в группе пациентов, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFIRI по сравнению с монотерапией FOLFIRI. Для пациентов с дополнительными мутациями RAS после KRAS экзона 2 не было продемонстрировано пользы от добавления панитумумаба к FOLFIRI.

На основании анализа общей выживаемости (>,80% случаев ОВ), ожидался эффект лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX, с ОВ по статусу KRAS (экзон 2). Был проведен предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2). Первичной целью этого анализа было изучение эффекта лечения панитумумабом в комбинации с FOLFOX по сравнению с монотерапией FOLFOX у пациентов с диким типом генов RAS (KRAS и KRAS экзоны 2, 3 и 4) или диким типом генов RAS и BRAF (KRAS иKRAS экзоны 2, 3 и 4 и BRAF экзон 15). В данном анализе частота дополнительных мутаций RAS в диком типе гена KRAS (экзон 2) была примерно 16%.

В данном анализе мутации BRAF не предопределяли негативный исход лечения панитумумабом.

Последующий предопределенный анализ определил (n = 7) дополнительные мутации KRAS и KRAS в экзоне 3 (кодон 59). Анализ с включением кодона 59, также показал прогнозируемый негативный исход лечения панитумумабом.

Фармакокинетика

При применении Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1- часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях максимальной ( стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 59 и 39 14 мкг/мл. соответственно. Среднее значение ( стандартное отклонение) AUC и клиренса были равны 1306 374 мкг-сут/мл и 4.9 1.4 мл/кг/сут, соответственно. Период полувыведения препарата составил приблизительно 7,5 суток (разброс: от 3,6 до 10,9 суток).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельныхгруппах пациентов (преимущественно в возрасте 21-88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и ЭФР интенсивное окрашивание мембран (1+. 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Показания к применению

Вектибикс показан для лечения метастатического колоректального рака у пациентов с генами RAS дикого типа:

- в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и оксалиплатина,

- в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидина и иринотекана,

- в качестве монотерапии при прогрессировании заболевания на фоне применения стандартной химиотерапии.

Противопоказания

При превышении рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе. Терапия в случае передозировки симптоматическая.

Применение при беременности и кормлении грудью

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n=2588), были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести: только в 25% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3, по классификации NCI-CTC) и <, 1% жизнеугрожающие (степень 4 по NCI-CTC). Клиническое ведение кожных реакций, включая рекомендации но коррекции дозы, приведены в разделе Особые указания. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у 20% пациентов, были расстройства желудочно-кишечного тракта диарея (50%), тошнота (41%), рвота (27%), запор (23%) и боль в животе (23%): общие реакции повышенная утомляемость (37%), пирексия (20%), нарушения обмена веществ и питания анорексия (27%): инфекции и инвазии паронихия (20%), и патология кожи и подкожной ткани сыпь (45%), акнеиформный дерматит (39%), зуд (35%). эритема (30%) и сухость кожи (22%).

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n=2588).

Профиль безопасности Вектибикса в комбинации с химиотерапией включает зарегистрированные нежелательные реакции Вектибикса (в качестве монотерапии) и токсичности фоновой химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности, а также усугубления ранее указанных случаев возникновения токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Дерматологические реакции были наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, принимающих панитумумаб в комбинации с химиотерапией. Другие нежелательные реакции, чаще всего наблюдаемые у пациентов, проходящих монотерапию, включали в себя гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти нежелательные реакции в отдельных случаях потребовали отмены Вектибикса или химиотерапии.

Нежелательные реакции представлены в соответствии со следующей градацией частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100,<,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100) и редко (1/10000, <,1/1000).

Инфекции и инвазии

Очень часто - паронихия¹.

Часто - пустулезная сыпь, целлюлит¹, фолликулит, местная инфекция, инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто - глазные инфекции, инфекции век.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - анемия.

Часто - лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто - гиперчувствителыюсть¹.

Редко - анафилактические реакции¹.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто - гипокалиемия, анорексия, гипомагниемия.

Часто - гипокалиемия, дегидратация, гипергликемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны психики

Очень часто - бессонница.

Часто - тревога.

Со стороны нервной системы

Часто - головокружение, головная боль, холинергический синдром.

Со стороны органа зрения

Очень часто - конъюнктивит.

Часто - блефарит, усиление роста ресниц, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость глаз, зуд глаз, раздражение глаз.

Нечасто - раздражение глазного века, кератит .

Редко - язвенный кератит¹.

Нарушения со стороны сердца

Часто - тахикардия.

Нечасто - цианоз.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, повышение артериального давления, приливы.

Со стороны органов дыхания

Очень часто - одышка, кашель.

Часто - эмболия легочной артерии, носовые кровотечения.

Нечасто - бронхоспазм, сухость слизистой оболочки носа.

Частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто - диарея¹, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запор.

Часто - ректальное кровотечение, сухость слизистой роговой области, диспепсия, афтозный стоматит, хейлит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость губ.

Нечасто - потрескавшиеся губы.

Со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Очень часто - акненформный дерматит, сыпь¹, эритема, кожный зуд. сухость кожи, кожные трещины, угревая сыпь, алопеция.

Часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. кожные язвы, шелушение кожи, гипертрихоз, онихоклазия, заболевания ногтей, гипергидроз, дерматит.

Нечасто - ангионевротический отек¹, гирсутизм, вросший ноготь, онихолизис.

Редко - некроз кожи¹, синдром Стивенса- Джонсона¹. токсический эпидермальный некролиз¹.

Нарушении со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани

Очень часто боли в спине.

Часто - боль в конечностях.

Общие нарушении и местные изменения

Очень часто - повышенная утомляемость, пирексия, астения, воспаление слизистой оболочки, периферические отеки.

Часто - боль в груди, боль, озноб.

Нечасто - инфузионные реакции¹.

Исследования

Очень часто - снижение массы тела.

Часто - снижение концентрации магния в крови.

1 - см. раздел Описание отдельных нежелательных реакций, приведенный ниже.

2 - в основном сыпь включает кожную токсичность. шелушение кожи, эксфолиативную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезпую сыпь, повреждения кожи.

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства пищеварительной системы

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести. Сообщалось о тяжелых случаях диареи (степень 3 и 4 по NCI-CTC) у 2% пациентов, принимавших Вектибикс в качестве монотерапии и у 17% пациентов. принимавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания (см. раздел Особые указания).

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 часов после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, повышение артериального давления, снижение артериального давления, пирексия, тахикардия, рвота.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях с монотерапией мКРР. Частота тяжелых реакций (степени 3 и 4) составила 0.5%. В клинических исследованиях с использованием режима химиотерапии на основе иринотекана сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях (степень 3 и 4 по NCI-CTC), возникших у 1% пациентов, принимавших Вектибикс в сочетании с химиотерапией на основе иринотекана (n=951) и у 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию на основе иринотекана (n=594). В клинических исследованиях с использованием режима химиотерапии на основе оксалнплатина сообщалось о тяжелых случаях инфузионных реакций (степень 3 и 4 по NCI-CTC), возникших у 2.4% пациентов, принимавших Вектибикс в сочетании с химиотерапией на основе оксалнплатина (n=585) и у 2,4% пациентов, получавших только химиотерапию на основе оксалнплатина (n=584). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие сообщения о летальных исходах. Сообщалось о развитии случая летального ангиневротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, леченого Вектибиксом. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии послепредшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 часов после введения препарата (см. разделы Противопоказания и Особые указания). О реакциях гиперчувствитсльности, развившихся более чем через 24 часа после инфузии, также сообщалось и в постмаркетинговый период.

Нарушения со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения Вектибиксом, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с легальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения е момента последнего введения Вектибикса - 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдавшиеся у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы ЭФР, являются известными фармакологическими эффектами данных препаратов.

Во всех клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 93% пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации е химиотерапией (n=2588). В основном это были сыпь и угревидный дерматит почти всегда легкого или умеренного характера. О тяжелых кожных реакциях (степень 3 по NCI-CTC) сообщалось у 34% пациентов, а о жизнеугрожающих кожных реакциях - у <,1% пациентов (степень 4 по NCI-CTC), принимавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (n=1536).

Подробности клинического ведения дерматологических реакции. включая рекомендации по изменению дозы, см. раздел Особые указания.

В пост-маркетинговый период применения сообщалось о редких случаях развития некрозов кожи, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел Особые указания).

Офтальмологическая токсичность

В пост-маркетинговый период применения редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и/или язвенных кератитов (см. раздел Особые указания).

Дети

Нет каких-либо данных о применении препарата Вектибикс у детей, поэтому Вектибикс нельзя использовать для лечения лиц моложе 18 лет.

Другие особые популяции

У пациентов пожилого возраста ( 65 лет), получавших монотеранию Вектибиксом. не наблюдалось различий в безопасности и эффективности. Однако было зарегистрировано увеличение числа серьезных нежелательных реакций у пожилых пациентов, получавших терапию Вектибиксом в комбинации с режимом химиотерапии на основе иринотекана или оксалиплатина, по сравнению с применением только химиотерапии.

Нет данных, касающихся безопасности применения Вектибикса пациентами с почечной и печеночной недостаточностью.

Взаимодействие

Данные исследования о взаимодействии Вектибикса и иринотекана у пациентов с мКРР показали, что фармакокинетические свойства иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не меняются, при одновременном введении препаратов. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что схемы, включающие в себя иринотекан (ИФЛ или FOLFIRI), не влияют на фармакокинетические свойства панитумумаба.

Не рекомендуется сочетанное назначение Вектибикса с режимом химиотерапии, содержащим иринотекан, фторпиримидин болюсно и кальция фолинат (лейковорин) (режим ИФЛ) и режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в комбинации с ИФЛ, наблюдалось высокая частота возникновения диареи тяжелой степени, и увеличивалась частота токсичности и летальных исходов при назначении панитумумаба в комбинации с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб.

Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР с мутантными генами RAS, или в случае неуточненного статуса RAS. В ходе клинического исследования у пациентов с мКРР с мутантным геном KRAS,получавших панитумумаб и FOLFOX, отмечалось значительное сокращение выживания без прогрессирования и уменьшение общего времени выживаемости.

Предопределенный ретроспективный анализ 641 из 656 пациентов с мКРР с диким типом гена KRAS (экзон 2) фазы 3, установил дополнительные мутации RAS (KRAS экзоны 3 и 4 или NRAS экзоны 2, 3, 4) у 16% (п=108) пациентов. Сокращение ВВП и ОВ наблюдалось у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS, получающих панитумумаб в комбинации с FOLFOX (n = 51) по сравнению с монотерапией FOLFOX (n=57) (см. раздел Особые указания).

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность Вектибикса не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.

В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Дети

Опыт по применению Вектибикса у детей отсутствует, препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет.

Рекомендации по коррекции доз и режима введения

При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1 или 2) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3 или 4) введение Вектибикса следует немедленно прекратить.

Дерматологические реакции

При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (NCI-CTC/CTCAE) или непереносимой дерматологической реакции, рекомендуется ввести следующее изменение дозы.

1 - Реакции 3 степени и выше считаются тяжелыми или жизнеугрожающими.

Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузий

Перед проведением инфузии Вектибикс разводится в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Не следует вводить препарат, если наблюдается изменение цвета содержимого флакона.Из флакона с препаратом забирается необходимое количество Вектибикса для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше, чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивать.

Вектибикс должен вводиться внутривенно с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии могут производиться в течение 30-60 минут. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 минут.

До и после введения Вектибикса, инфузионную систему необходимо промыть 0,9% раствором натрия хлорида, чтобы избежать смешивания Вектибикса с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенного введения.

В случае возникновения инфузионных реакций может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Вектибикс (см. раздел Особые указания).

Не рекомендуется струйное или болюсное введение Вектибикса.

Передозировка

При превышении рекомендованной терапевтической дозы (12 мг/кг) приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе. Терапия в случае передозировки симптоматическая.

Особые указания

Общие указания

Лечение Вектибиксом должно производиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение генетических маркеров опухоли

Перед началом лечения препаратом Вектибикс необходимо подверждсние дикого типа генов RAS (KRAS и NRAS). Определение статуса мутации должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики определения мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).

Нежелательные реакции со стороны мягких тканей и кожных покровов

Дерматологические реакции - класс-эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс. В случаях возникновения тяжелых дерматологических реакций может потребоваться изменение дозы препарата Вектибикс ( степени 3) (см. раздел Способ применения и дозы).

Лечение дерматологических реакций должно быть основано на тяжести проявлений и может включать в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр >, 15 УФА и УВФ), а также кремы, содержащие глюкокортикостероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) для применения на пораженных участках и/или пероральные антибиотики. Также пациентам с признаками сыпи/дерматологической токсичности рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.

Профилактический уход за кожей, включающий в себя увлажняющие, солнцезащитные средства (солнцезащитный фильтр >, 15 УФА и УВФ). крема, содержащие глюкокортикостероиды (процент гидрокортизона не выше 1%) и пероральные антибиотики (например, доксициклин), используемые при лечении дерматологических реакций. Пациентам следует наносить увлажняющие, солнцезащитные средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро, а на ночь наносить крем, содержащий глюкокортикостероид на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь во время проведения лечения.

Сообщалось о развитии тяжелых дерматологических реакций (включая стоматиты), инфекционных осложнений, включая сепсис и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящих к летальному исходу и местных абсцессах, требующих оперативного вмешательства. Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или реакции со стороны мягких тканей, или ухудшалось течение дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития назначить соответствующее лечение.

У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались угрожающие жизни и смертельные инфекционные осложнения, включая случаи некротизирующего фасциита и/или сепсиса.

При применении в рутинной клинической практике у пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались редкие случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

В случае возникновения нежелательных реакций со стороны мягких тканей или кожных покровов, связанных с тяжелыми или угрожающими жизни воспалительными или инфекционными осложнениями, необходимо отложить или отменить лечение Вектибиксом.

Осложнения со стороны легких

Случаи интерстициальных заболеваний легких, с летальными исходами и без. возникали на фоне терапии ингибиторами рецептора ЭФР. включая Вектибикс, поэтому при возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено, и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении интерстициальных заболеваний легких, Вектибикс следует временно отменить и назначить соответствующее лечение. У пациентов с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом в анамнезе или признаками интерстициального иневмонита или легочного фиброза необходимо оценить вероятную пользу применения препарата и риск осложнений со стороны легких.

Нарушения водно-электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов па предмет развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед началом лечения Вектибиксом, в период лечения и в течение 8 недель после его окончания. Рекомендован прием препаратов магния, при необходимости. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию.

Рекомендуется мониторинг и соответствующее адекватное поддержание сывороточных концентраций и других электролитов.

Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1 мл концентрата. В связи с этим, пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения необходимо контролировать количество натрия в своем рационе.

Инфузионные реакции

Во всех клинических исследованиях монотерапии и комбинированной терапии мКРР инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 часов после любой инфузии) отмечались примерно у 4% пациентов, получавших Вектибикс, из которых <,1% были тяжелыми (степень 3 и 4 по NCI-CTC).

В пост-маркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая изолированные постмаркетинговые сообщения о летальных исходах. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжелой или угрожающей жизни реакции например, при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии или анафилаксии. В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене препарата Вектибикс.

У пациентов с легкими или умеренными (степень 1 и 2 по NCI-CTC)инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 часа после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 часа после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствителыюстн (см. разделыПротивопоказания и Побочное действие).

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией.

Офтальмологическая токсичность

При пост-маркетинговом применении очень редко сообщалось о серьезных случаях кератитов и язвенных кератитов. Пациенты, у которых при приеме Вектибикса развилась офтальмотоксичность, должны быть обследованы на подтверждение кератитов и/или язвенных кератитов.

Пациенты с функциональным статусом 2 по шкале ECOG, получавшие терапию Вектибиксом в комбинации с химиотерипией

В клиническом исследовании, у пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), наблюдалась повышенная токсичность и значительное сокращение выживания без прогрессирования (ВБП) относительно пациентов со статусом ECOG = 0 или 1 при применении Вектибикса в комбинации с режимом химиотерапии на основе фторурацила, кальция фолииата и оксалинлатина (FOLFOX) по сравнению с монотерапией FOLFOX в первой линии терапии. Поэтому, для лечения мКРР у пациентов со статусом ECOG 2, рекомендована оценка отношения риска и пользы до начала применения Вектибикса в сочетании с химиотерапией.

Особые указании но сроку годности

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2С до 8С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях). Не замораживать разведенный раствор.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований влияния препарата на возможность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции, пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре 2С - 8С.

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.