Состав

Одна капсула содержит:

действующее вещество: третиноин - 10 мг,

вспомогательные вещества: соевых бобов масло, воск пчелиный желтый, соевых бобов масло гидрированное, соевых бобов масло частично гидрированное,

оболочка капсулы: глицерол 85%, желатин, Карион 83 (крахмал кукурузный гидролизованный, маннитол, сорбитол), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, длиной 8,8-11,2 мм, диаметром 5,8-8,2 мм, одна половина капсулы оранжево-желтого цвета, непрозрачная, другая половина -красновато-коричневого цвета, непрозрачная.

Содержимое капсул - суспензия от желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакодинамика

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) является природным метаболитом ретинола и принадлежит к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Третиноин индуцирует дифференциацию и ингибирует пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем -рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Фармакокинетика

Третиноин является эндогенным метаболитом витамина А и обычно присутствует в плазме. После перорального приема третиноин хорошо всасывается, и максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3 часа. Всасывание третиноина характеризуется значительной вариабельностью у одних и тех же и у разных пациентов. Связь с белками плазмы третиноина высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний период полувыведения равняется 0.7 часа. После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 часов. При многократном приеме кумуляции третиноина не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Третиноин изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксо-метаболитов. Метаболиты имеют более продолжительный период полувыведения, чем третиноин, и возможна их аккумуляция в небольших количествах.

При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снизиться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома.Р450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика третиноина у пациентов с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

Показания к применению

Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ, классификация по FAB-AML-M3). Весаноид может назначаться ранее не леченным пациентам, пациентам с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (даунорубицину и цитарабину или их аналогам).

Противопоказания

При передозировке проявляются обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек). Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей. Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.

Побочные действия

При лечении рекомендованными дозами Весаноида наиболее частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые также возникают при терапии другими ретиноидами.

Со стороны кожи и ее придатков: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых с признаками воспаления или без, редко: образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (в основном у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке, редко: миозит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.

Со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (AJIT, ACT), отдельные случаи гиперкальциемии.

Со стороны органов дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза (венозного и артериального).

Со стороны системы кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.

Со стороны организма в целом: редкие случаи кожного васкулита.

Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиор ганной недостаточности. GPK нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Взаимодействие

Поскольку Весаноид метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики при одновременном приеме препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с третиноином, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между третиноином и даунорубицином и цитарабшюм отсутствуют.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у пациентов, одновременно получающих третиноин и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении третиноина вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с третиноином. Витамин А: как и другие ретиноиды, Весаноид противопоказан в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Таблетированные гестагенсодержащие контрацептивы (мини-пили): при одновременном приеме Весаноида и мини-пили надежность контрацептивного действия мини-пили уменьшается.

Способ применения и дозы

Суточная доза составляет 45 мг/кв.м поверхности тела внутрь в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капсулам. Для детей рекомендуется та же доза, если не возникают тяжелые токсические явления. Дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.

Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней, до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса даунорубидина и цитарабина с интервалом 5-6 недель. Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при назначении химиотерапии не нужно.

Дозирование в особых случаях

В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью, дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить до 25 мг/кв.м.

Передозировка

При передозировке проявляются обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек). Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей. Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.

Особые указания

Весаноид должен назначаться только пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением гематолога или онколога.

Профилактика синдрома ретиноевой кислоты (СРК) у пациентов с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии Весаноидом, заключается в подключении химиотерапии антрациклинами в адекватных дозах под контролем показателя лейкоцитов по следующей схеме:

- одновременное назначение химиотерапии и терапии Весаноидом при количестве лейкоцитов превышающем 5000 в 1 мкл на момент начала лечения,

- подключение химиотерапии в адекватных дозах к лечению Весаноидом у пациентов с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл на момент назначения Весаноида и при возрастании количества лейкоцитов на фоне его приема до:

6000 в 1 мкл - на 1-6 дни терапии

10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни терапии

15 000 в 1 мкл - на 11-28 дни терапии

При возникновении самых ранних признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение максимум 3 дней или до купирования СРК).

При умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Весаноид не следует назначать в комбинации с препаратами, повышающими внутричерепное давление, например с тетрациклинами.

В ходе терапии Весаноидом пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом должна проводиться симптоматическая терапия, например, профилактика кровотечения и инфекций. Следует часто контролировать формулу крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

При одновременном приеме Весаноида и таблетированных гестагенсодержащих контрацептивов (мини-пили), последние не являются надежным методом контрацепции. Весаноид обладает выраженным тератогенным действием.

Во время терапии Весаноидом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после необходимо использовать надежные барьерные методы контрацепции. Женщинам детородного возраста во время лечения следует проводить тесты на беременность не реже 1 раза в месяц.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия Весаноида, например, такие как головокружение или сильные головные боли, могут отрицательно влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 10 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 30С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.