Состав

В 1 мл препарата содержится:

активное вещество: лираглутид 6 мг (в одной предварительно заполненной шприц-ручке объмом 3 мл содержится 18 мг лираглутида),

вспомогательные вещества:натрия гидрофосфата дигидрат 1,42 мг, пропиленгликоль 14,0 мг, фенол 5,5 мг, кислота хлористоводородная/натрия гидроксид q.s., вода для инъекций до 1 мл.

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Описание

Бесцветный или почти бесцветный, прозрачный раствор.

Фармакодинамика

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведнный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам один раз в сутки.

Профиль длительного действия лираглутида при подкожной инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счт чего обеспечивается длительный период полувыведения препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счт взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка.

Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitroпоказала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестат увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Фармакодинамика

Препарат Виктоза обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путм снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в крови препарат Виктоза увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Виктоза пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (Рис. 1).

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Препарат Виктоза улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (внутривенное введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).

В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета- клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона

Препарат Виктоза, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Виктоза не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне препарата Виктоза наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Препарат Виктоза вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии

У субъектов с повышенной массой тела, включнных в долгосрочные клинические исследования препарата Виктоза, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии препаратом Виктоза у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие препарата Виктоза на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение препарата Виктоза в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует удлинение скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность

3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществлнных в целях оценки влияния препарата Виктоза на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя НbА_1С, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо. Эти исследования включали 3978 получивших терапию пациентов (2501 пациент получал терапию препаратом Виктоза), 53,7% мужчин и 46,3% женщин, у 797 пациентов (508 получили терапию препаратом Виктоза) возраст составил 65 лет, у 113 пациентов (66 получили терапию препаратом Виктоза) возраст составил 75 лет.

Гликемический контроль

Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (р <, 0,0014) и продолжительное снижение показателя НbА_1С по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение НbА_1С ниже 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев (Рис. 2).

У пациентов с НbА_1С выше 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель НbА_1С снизился на 1,1-2,5%.

Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (р <, 0,0001) и продолжительное снижение показателя НbА_1С по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя НbА_1С на 0,52%).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0,6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но, в то же время, ниже по сравнению с дозами 1,2 мг и 1,8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения показателя НbА_1С

На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя НbА_1С <, 7%, статистически значимо выросло (р 0,0007) по сравнению с числом пациентов, получавших глимепирид. На 26 неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом число пациентов, достигших показателя НbА_1С 6,5%, статистически значимо выросло (р 0,0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию пероральными гипогликемическими препаратами без добавления препарата Виктоза.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого показателя НbА_1С (<, 7% и 6,5%), было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1,8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1,8 мг + метформин (р 0,0001 / р = 0,0016).

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь показателя НbА_1С <, 7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В двойном слепом исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза 1,8 мг по сравнению с плацебо в качестве дополнения к инсулину и/или пероральным сахароснижающим препаратам у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек умеренной степени препарат Виктоза был более эффективен в снижении уровня НbА_1С через 26 недель (-1,05% в сравнении с -0,38%, р <, 0,0001). У значимо большего количества пациентов было достигнуто значение НbА_1С меньше 7% при применении препарата Виктоза но сравнению с применением плацебо (52,8% в сравнении с 19,5%, р <, 0,0001). У пациентов, получавших препарат Виктоза, было отмечено статистически значимое снижение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (-2,41 кг в сравнении с -1,09 кг, р = 0,0052). Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности препарата Виктоза был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата Виктоза.

Уровень гликемии натощак

Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43,5 мг% (0,72-2,42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии

При применении препарата Виктоза наблюдалось снижение концентрации постпрандиальной глюкозы после каждого из трх ежедневных примов пищи на 31-49 мг% (1,68-2,71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктора ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объма талии на 3,0-3,6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объм подкожно-жировой клетчатки на 13 - 17%.

Неалкогольный стеатогепатоз

Препарат Виктоза уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Иммуногенность

Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели систолического артериального давления в среднем на 2,3-6,7 мм рт.ст. в первые две недели лечения. Препарат Виктоза понижал частоту развития метаболического синдрома в соответствии с определением III доклада группы экспертов по лечению взрослых (АТРIII). Снижение систолического артериального давления происходило до снижения массы тела.

В ретроспективном анализе серьзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы (продолжительностью от 26 до 100 недель), включавших 5607 пациентов (3651 пациент получал препарат Виктоза), было продемонстрировано отсутствие увеличения сердечно-сосудистого риска (отношение коэффициентов заболеваемости 0,75 (95% ДИ 0,35, 1,63) в отношении комбинированной конечной точки при применении препарата Виктоза по сравнению со всеми препаратами сравнения (метформин, глимепирид, росиглитазон, инсулин гларгин, плацебо)). Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском были исключены из исследований и частота серьзных сердечно-сосудистых явлений в исследованиях была низкой (6,02 на 1000 пациенто-лет у получавших препарат Виктоза пациентов и 10,45 у пациентов, получавших все препараты сравнения), что препятствует получению однозначных выводов.

Другие клинические данные

В открытом исследовании, в котором проводили сравнение эффективности и безопасности препарата Виктоза в дозе 1,8 мг и ликсисенатида в дозе 20 мкг у 404 пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне терапии метформином (среднее значение НbА_1С 8,4%) препарат Виктоза более эффективно снижал уровень НbА_1С по сравнению с ликсисенатидом через 26 недель терапии (-1,83% в сравнении с -1,21%, р <, 0,0001). У значительно большего количества пациентов было достигнуто значение НbА_1С меньше 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ликсисенатидом (74,2% в сравнении с 45,5%, р <, 0,0001), а также целевое значение НbА_1С 6,5% или меньше (54,6% в сравнении с 26,2%, р <, 0,0001). Значительно более выраженное снижение концентрации глюкозы плазмы натощак было достигнуто при применении препарата Виктоза по сравнению с ликсисенатидом (-2,85 в сравнении с -1,70 ммоль/л, р <, 0,0001). Снижение массы тела было отмечено в обеих группах терапии (-4,3 кг при применении препарата Виктоза и -3,7 кг при применении ликсисенатида). Профиль безопасности препарата Виктоза и ликсисенатида был, в целом, сопоставим. Не было выявлено новой информации по безопасности при применении препарата Виктоза.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1,2 мг и 1,8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя НbА_1С при применении препарата

Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (- 1,24%, - 1,50% по сравнению с - 0,90%, р <, 0,0001). Значительно большее количество пациентов достигли показателя НbА_1С ниже 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43,7% и 56,0% по сравнению с 22,0%, р <, 0,0001). Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза, было значительно больше по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (- 2,9 кг и - 3,4 кг в сравнении с - 1,0 кг, р <, 0,0001). По сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, у пациентов, получавших препарат Виктоза, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев лгкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0,178 и 0,161, в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение показателя НbА_1С и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином, наблюдавшееся после 26 недель лечения препаратом Виктоза (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось после 52 недель лечения (- 1,29% и - 1,51% в сравнении с - 0,88%, р <, 0,0001). После 52 недель применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя НbА_1С на 78-ой неделе лечения (0,24% и 0,45%, 95 CI: от 0,41 до 0,07 и от - 0,67 до 0,23), но контрольная группа пациентов не была доступна.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг два раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза отмечено большее снижение показателя НbА_1С по сравнению с эксенатидом (- 1,12% в сравнении с - 0,79%, р <, 0,0001). Значительно большее количество пациентов достигли показателя НbА_1С ниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54,2% по сравнению с 43,4%, р = 0,0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев лгкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1,932 в сравнении с 2,600 случая/пациента в год, р=0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя НbА_1С на 40-ой неделе лечения (- 0,32%, р <, 0,0001), при этом 13% пациентов удалось достичь показателя НbА_1С ниже 7%.

Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме - 8-12 часов после введения дозы препарата. Максимальная концентрация (С_mах) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUC_t/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введнной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации площади под кривой концентрация-время AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Кажущийся объм распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11-17 л. Средний объм распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>, 98%).

Метаболизм

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом ³Н-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизменнный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме ( 9% и 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение

После введения дозы ³Н-лираглутида, неизменнный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введнной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст: Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол: Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность: Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, чрной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение:Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что индекс массы тела (ИМТ) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печночная недостаточность:

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печночной недостаточностью лгкой степени (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания 5-6 баллов) и тяжлой печночной недостаточностью (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания >, 9 баллов). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Почечная недостаточность:

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от лгкой (оценка клиренса креатинина 50-80 мл/мин) до тяжлой (оценка клиренса креатинина <, 30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Дети:Исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности были выявлены опухоли С-клеток щитовидной железы у крыс и мышей, не приводившие к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 месяцев, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе исследований на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, отмечено не было.

В исследованиях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них уменьшение массы тела матери и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на рбра, а в группе кроликов - отклонения в скелетной структуре. Рост новорожднных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, обусловлен ли этот эффект снижением потребления калорий вследствие прямого влияния ГПП-1.

Показания к применению

Препарат Виктоза показан для применения один раз в день у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:

- Монотерапии,

- Комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии,

- Комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.

Противопоказания

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг). Был отмечен один случай передозировки с превышением дозы в 10 раз (18 мг ежедневно) в течение 7 месяцев. Как правило, пациенты отмечали тяжлую тошноту, рвоту и диарею, но выздоравливали без остаточных явлений. Ни у кого из пациентов не было отмечено гипогликемии тяжлой степени.

В случае передозировки препарата Виктоза рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. раздел Данные доклинического исследования безопасности). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Противопоказано применять препарат Виктоза во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза у кормящих женщин отсутствует, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноту и диарею регистрировали очень часто, а рвоту, запор, боль в животе и диспепсию - часто.

В начале терапии препаратом Виктоза эти нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать чаще, эти реакции обычно ослабевают в течение нескольких дней или недель на фоне продолжения терапии. Головную боль и инфекции верхних дыхательных путей также регистрировали часто. Кроме того, гипогликемию регистрировали часто и очень часто при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины. Выраженную гипогликемию преимущественно отмечали при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

В Таблице 1 представлен перечень нежелательных реакций, отмеченных в долгосрочных контролируемых исследованиях III фазы и спонтанных (пострегистрационных) сообщениях. Частота для связанных спонтанных (пострегистрационных) сообщений была рассчитана на основании их частоты в клинических исследованиях II 1а фазы.

Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <, 1/10), нечасто ( 1/1000 до <, 1/100), редко ( 1/10 000 до <, 1/1000), очень редко (<, 1/10 000).

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных (постмаркетинговых) сообщений

N = 2501 пациенты, получавшие терапию препаратом Виктоза

^*Явление встречается очень часто при применении в комбинации с инсулином.

^# см. раздел Особые указания

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержднной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были лгкими.

Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжлой гипогликемии. Тяжлые гипогликемии могут возникать нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случаев/пациента в год).

При терапии препаратом Виктоза в дозе 1,8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжлых гипогликемий. Частота случаев лгкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев лгкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

В большинстве случаев тошнота имела лгкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.

Процент пациентов с побочными реакциями в виде тошноты (по неделям) в долгосрочном клиническом исследовании приведн на Рис.3.

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12,6% - по крайней мере, один эпизод диареи. При применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9,1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты, и у 7,9% - по крайней мере, по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза, были тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при применении препарата Виктоза может быть выше.

При применении препарата Виктоза у пациентов с лгкой и средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин, соответственно) частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может быть выше.

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, лгкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<, 0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде.

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.

В пострегистрационном периоде при применении препарата Виктоза описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотония, учащнное сердцебиение, одышка, периферические отки.

Увеличение частоты сердечных сокращений

Сообщалось о случаях увеличения частоты сердечных сокращений при применении препарата Виктоза. В долгосрочных клинических исследованиях при применении препарата Виктоза среднее увеличение частоты сердечных сокращений от исходного уровня составило от 2 до 3 ударов в минуту. Долгосрочные клинические последствия не были установлены.

Взаимодействие

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Препарат Виктоза показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р-450 (СУР), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении препарата Виктоза, может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум но одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с препаратом Виктоза.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения препарата Виктоза не вызывает изменение системной экспозиции. С_mах парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови t_max увеличилось на 15 минут. При одновременном приме препарата Виктоза и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения препарата Виктоза не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне прима препарата Виктоза коррекции дозы аторвастатина не требуется. С_mах аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение t_max в плазме на фоне прима препарата Виктоза увеличилось с 1 до 3 часов.

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения препарата Виктоза не вызывает изменение системной экспозиции. С_mах гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение t_max в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и препарата Виктоза отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%, С_mах дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение t_max дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 часов. Исходя из полученных результатов, коррекции дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения препарата Виктоза привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%, С_mах лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение t_max лизиноприла в плазме на фоне прима препарата Виктоза увеличилось с 6 до 8 часов. Исходя из полученных результатов, коррекции дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

С_mах этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии препаратом Виктоза снизилась на 12% и 13%, соответственно. Применение обоих препаратов вместе с препаратом Виктоза сопровождалось увеличением t_max этих лекарственных средств на 1,5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии препаратом Виктоза не изменяется.

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия препарата Виктоза с инсулином детемир при однократном применении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с препаратом Виктоза в дозе 1,8 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами.

Способ применения и дозы

Препарат Виктоза применяют один раз в сутки в любое время, независимо от прима пищи, его можно вводить в виде подкожной инъекции в живот, бедро или плечо.

Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время.

Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза содержится в разделе Руководство по использованию.

Препарат Виктоза нельзя вводить внутривенно и внутримышечно.

Дозы

Для улучшения желудочно-кишечной переносимости начальная доза препарата составляет 0,6 мг лираглутида в день. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1,2 мг до 1,8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учтом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза можно применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза можно добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий (см. раздел Особые указания).

При добавлении препарата Виктоза к терапии базальным инсулином следует учитывать снижение дозы инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемии (см. раздел Особые указания).

Для коррекции дозы препарата Виктоза не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины или базальным инсулином, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или базального инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Виктоза следует ввести как можно быстрее в пределах 12 часов с момента запланированного введения дозы.

Если продолжительность пропуска составляет более 12 часов, препарат Виктоза следует ввести на следующий день в запланированное время.

Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу препарата Виктоза для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (>, 65 лет): Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше (см. подраздел Фармакокинетика).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью лгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин соответственно). Опыт применения препарата у пациентов с тяжлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) отсутствует. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжлыми нарушениями функции почек, в том числе у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. подраздел Фармакокинетика).

Пациенты с печночной недостаточностью

В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печночной недостаточностью, поэтому противопоказано применять его у пациентов с печночной недостаточностью лгкой, умеренной или тяжлой степени (см. подраздел Фармакокинетика).

Дети и подростки

Применение препарата Виктоза у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг). Был отмечен один случай передозировки с превышением дозы в 10 раз (18 мг ежедневно) в течение 7 месяцев. Как правило, пациенты отмечали тяжлую тошноту, рвоту и диарею, но выздоравливали без остаточных явлений. Ни у кого из пациентов не было отмечено гипогликемии тяжлой степени.

В случае передозировки препарата Виктоза рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Особые указания

Применение препарата Виктоза противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Виктоза не заменяет инсулин.

Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен, поэтому у этих пациентов препарат следует применять с осторожностью. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA. Применение препарата Виктоза у таких пациентов противопоказано.

Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение препарата Виктоза в данных группах пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота и диарея.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о развитии острого панкреатита в ходе клинических исследований и пострегистрационном периоде. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза должна быть немедленно прекращена, в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Виктоза возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим препарат Виктоза у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел С осторожностью).

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины или базальным инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел Побочное действие). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или базального инсулина.

Дегидратация

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Фертильность

За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность.

Руководство по использованию

Шприц-ручка Виктоза предназначена только для индивидуального использования. Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн или НовоТвист.

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединнной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния препарата Виктоза на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат Виктоза может влиять на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины или базальным инсулином.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 6 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре от 2С до 8С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Для шприц-ручки, находящейся в использовании: использовать в течение 1 месяца. Хранить при температуре не выше 30С или от 2С до 8С (в холодильнике). Не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Препарат Виктоза следует предохранять от воздействия избыточного тепла и света.

Срок годности

30 месяцев.

Не использовать по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.