Состав

1 флакон с препаратом содержит: Активное вещество: Гемцитабина гидрохлорид 227,7 мг (соответствует гемцитабину) 200 мг Вспомогательные вещества: Маннитол 200 мг Натрия ацетата тригидрат 20,73 мг Натрия гидроксид q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3) Кислота хлористоводородная q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3)

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптозу). Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концен­трациях более низких, чем цитотоксические.

Показания к применению

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2. - Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при от­сутствии противопоказаний к их назначению. - Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры). - Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов. - Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы. - Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки. - Рак желчевыводящих путей. Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогатель­ных веществ - беременность - период кормления грудью - детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костно­мозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, острых инфекционных заболеваниях ви­русной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность Адекватных исследований по применению гемцитабина у женщин во время беремен­ности не проводилось. Однако исследования, проведенные на животных, выявили ре­продуктивную токсичность гемцитабина, проявляющуюся в появлении врожденных дефектов и других воздействиях на развитие эмбриона или плода, течение беременно­сти и пери - и постнатальное развитие. Применение гемцитабина противопоказано при беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить в период применения гемцитабина.

Применение у детей

Противопоказано детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в со­ответствии со следующей градацией: очень часто (? 1/10) часто (от ? 1/100 до < 1/10) нечасто (от ? 1/1000 до <1/100) редко (от ? 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции нечасто - сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения часто - фебрильная нейтропения нечасто - тромботическая микроангиопатия очень редко - тромбоцитоз. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия. Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рво­та, повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы часто - диарея, стоматит, язвен­ное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билиру­бина в сыворотке крови нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) очень редко - ишемический ко­лит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия лег­кой степени выраженности, гематурия нечасто - почечная недостаточность редко - по­вышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолити­ко-уремическом синдроме. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос) часто - кожный зуд, повышенная потливость редко - язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени вы­раженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи очень редко - токси­ческий эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка часто - кашель, ринит нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит редко - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность, аритмия (преиму­щественно суправентрикулярная) редко - инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отеки, периферические отеки редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость нечасто - нарушение мозгового кровообращения очень редко: - синдром задней обрати­мой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия. Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость часто - повышение температуры тела, астения, озноб редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности. Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко. Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. "Взаимодействие с другими видами тера­пии"). Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%. Негематологическая токсичность: фебрильная нсйтропения 4,6%, повышенная утом­ляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистриро­вана у 12,6% пациентов). Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утом­ляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4 %, сенсорная нейропатия 0,4%. Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: инфекция 1%. Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопе­ния 30,3%, лейкопения 48%. Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 5,1%, нейтропения 28,6%, тромбоцитопения 4,6%, лейкопения 5,1%. Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении 0,6%.

Взаимодействие

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина нс проводилось. Взаимодействие с другими видами терапии Лучевая терапия Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина ши с интерва­лом 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключе­нием поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато после разрешения всех острых лучевых реак­ций, но не ранее чем через 7 дней после облучения. Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит). Другие виды взаимодействия Из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у пациентов со сниженным иммунным статусом, не рекомендуется применять совместно с гемцитаби­ном вакцину желтой лихорадки и другие живые аттенюированные вакцины. Несовместимость Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами и растворителями за исключением указанных в разделе "Рекомендации по приготовлению раствора для инфу­зий".

Способ применения и дозы

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Приводимые ниже рекомендованные дозы могут быть скорректированы начиная со следую­щего цикла терапии или в течение цикла на основании оценки токсичности. Немелкоклеточный рак легкого(местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла после инфузии гем­цитабина на фоне гипергидратации. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 -й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расче­та AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл/мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина. Рак молочной железы (нерезектабельный, местиорецидивирующий или метастати­ческий) Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при про­грессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включаю­щей ашращпстины, при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла с по­следующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1,5 х 109/л. Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатиче­ский и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу по­сле инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия. Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, ре­зистентный к производным платины) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каж­дого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Рак поджелудочной железы Рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последу­ющим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Рак шейки матки Комбинированная терапия При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации перед введением гемцитабина. При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии (неоадъювантно) гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м2, непосредственно после введения цисплатина в дозе 40 мг/м2. Рак желчевыводящих путей Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемци­табин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Коррекция дозы Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности Начало цикла терапии: независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Условием начала лечения является абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не менее 100 х 109/л. Во время иикла терапии: в случае развития гематологической токсичности во время про­ведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложе­но в соответствии со следующими рекомендациями:

*При увеличении количества нейтрофилов до 0,5 х 109/л и гранулоцитов до 50 х 109/л введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества гранулоцитов как минимум до 1,5 х 109/л и тромбоцитов до 100 х 109/л.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества гранулоцитов как минимум до 1,5 х 109/л и тромбоцитов до 100 х 109/л. Последующие циклы терапии: доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьше­на на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось: - снижение абсолютного числа гранулоцитов 65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсут­ствуют. Дети (< 18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов. Совместимость препарата с другими веществами не изучалась, поэтому не рекомендуется смешивать приготовленный раствор гемцитабина с другими препаратами. Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое коли­чество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и осторожно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, парестезия, выраженная кожная сыпь. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каж­дые 2 недели признаков передозировки не наблюдалось. Антидот для гемцитабина неизвестен. При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать показатели крови и при необходимости назначить симптоматическую терапию.

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Увеличение длительности инфузии и частоты введения препарата приводит к увеличению токсичности. Гематологическая токсичность Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде лейкопе­нии, тромбоцитопении и анемии. Перед каждым введешюм гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоци­тов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Обычно подавление функции костного мозга носит кратковременный характер, не требует снижения дозы и редко приводит к необходимости прерывания лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прерывания терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией кроветворения лечение следует начинать с осторожностью. При применении гемцитабина в комбинации с дру­гими противоопухолевыми химиопрепаратами необходимо учитывать риск кумулятив­ного подавления функции костного мозга. Недостаточность функции печени и почек Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и пе­чени (включая вирологические тесты). У пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушением функции почек гемци­табин следует применять с осторожностью ввиду отсутствия четких рекомендаций по дозированию препарата у пациентов этих групп. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемо­литико-уремического синдрома (ГУС). При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглоби­на с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации били­рубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы, гемцитабин должен быть отменен. Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, что потребует проведение гемодиализа. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии Очень редко у пациентов, которые получали гемцитабин в режиме монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии, наблюдался синдром задней обратимой лей­коэнцефалопатии (СЗОЛ) с потенциально серьезными последствиями. Наиболее часто у пациентов, получавших гемцитабин с проявлениями СЗОЛ, встречаются острое по­вышение артериального давления и судороги, также возможны головная боль, летар­гия, спутанность сознания, слепота. Диагноз СЗОЛ подтверждается МРТ (магнитно-резонансной томографией). СЗОЛ обычно обратим в случае проведения соответствую­щих терапевтических мер. Если во время терапии гемцитабином развивается СЗОЛ, необходимо отменить применение препарата и проводить поддерживающие мероприя­тия, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию. Сердечно-сосудистые заболевания В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых нарушений, вызванных приме­нением гемцитабина, лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должно проводиться с особыми мерами предосторожности. Синдром повышенной проницаемости капилляров Очень редко у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в соче­тании с другими химиотерапевтическими препаратами, наблюдался синдром повышен­ной проницаемости капилляров. При его выявлении на ранних сроках и принятии адекватных мер, состояние обычно поддается коррекции, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Это состояние характеризуется системным повышением проница­емости капилляров и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстици­альное пространство. Клинические признаки включают в себя генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемци­табином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в поздних циклах химиоте­рапии, в литературе описывается его связь с острым респираторным дистресс-синдромом. Заболевания легких В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения функции легких, в некоторых случаях тяжелой степени выраженности (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином и начать соответствующее лечение. Этиология этих эффектов неизвестна. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния. Сопутствующая лучевая терапия Риск кожных реакций возрастает при наличии лучевой терапии в анамнезе. В зависимости от степени токсичности дозу препарата можно снижать ступенчато в ходе каждого цикла или с началом нового цикла лечения. Фертильность Во время лечения и в течение 6-и месяцев после окончания терапии гемцитабином сле­дует использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом пациентке следует проинформировать об этом своего лечаще­го врача. В исследованиях фертильности на самцах мышей показано, что применение гемцитабина вызывает гипосперматогенез. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия. Пациенты, находящиеся на натриевой диете При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание в препарате натрия в следующих количествах: флакон 200 мг Гемцитабина медак содержит 3,5 мг (< 1 ммоль) натрия, флакон 1000 мг Гемцитабина медак содержит 17,5 мг (< 1 ммоль) натрия, флакон 1500 мг Гемцитабина медак содержит 26,3 мг (< 1 ммоль) натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнять такие действия. В период лечения гемцитабином необходимо соблюдать осто­рожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты пси­хомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 200 мг. Упаковка: По 200 мг, 1000 мг или 1500 мг гемцитабина во флаконе из бесцветного стекла (тип I, Е.Ф.), укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины и обжатом алюминиевым кол­пачком с полимерной защитной крышкой. На флакон наклеивается этикетка. Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

медак ГмбХ