Состав

1 флакон содержит

активное вещество: гемцитабина 200 мг или 1000 мг (в форме гидрохлорида)

вспомогательные вещества: маннитол 200 мг или 1000 мг соответственно, натрия ацетат 12,5 мг или 62,5 мг соответственно.

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Лиофилизат белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Фармакодинамика

Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазе S и на границе фаз G1 и S. Метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК к ее растущим нитям добавляется ещ один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и апоптозу клетки.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме после однократной 30-минутной инфузии в дозе 1 г/м² превышает 5 мкг/мл в течение около 30 мин после завершения инфузии. В течение следующего часа она превышает 0,4 мкг/мл.

Период полувыведения колеблется от 42 до 94 минут. У пожилых больных период полувыведения увеличен. Гемцитабин полностью выводится из организма через 5-11 часов. При еженедельном введении не наблюдается кумулятивного эффекта. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Гемцитабин быстро подвергается метаболизму в печени, почках, крови и других тканях. Активные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в крови и моче. Неактивный метаболит 2-дезокси-2,2-дифторуридин выводится из организма с мочой.

Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 92 л/ч/м², зависит от возраста и пола. У женщин клиренс на 25% меньше, чем у W мужчин, с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается. Около 90% препарата выводится с мочой в виде неактивного метаболита, менее 10% введнной внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизменнного препарата, менее 1% выводится с каловыми массами.

При назначении гемцитабина в составе комбинированной терапии его фармакокинетика не претерпевает значимых изменений.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания к применению

- Немелкоклеточный рак легкого

- Рак молочной железы

- Рак мочевого пузыря

- Рак яичников

- Рак поджелудочной железы

- Рак шейки матки

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местнораспространенном мелкоклеточном раке легкого, местнораспространенном рефрактерном раке яичка, раке желчевыводящих путей.

Противопоказания

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь, геморрагический синдром.

Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим проведение общего анализа крови с определением лейкоцитарной формулы, при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>, 10%), часто (>, 1%,<, 10%), иногда (>, 0,1%, <, 1%), редко (>, 0,01%, <, 0,1%), очень редко (<, 0,01%).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто - фебрильная нейтропения.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота,

повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, гипербилирубинемия, редко -повышение уровня ГГТ, очень редко - печеночная недостаточность, ишемический колит

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия и гематурия, очень редко - гемолитико-уремический синдром и/или почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожные высыпания, кожный зуд, алопеция, повышенная потливость, редко - изъязвления, везикулезная и воспалительная сыпь, шелушение, очень редко - тяжелые кожные реакции, включая синдром Лайелла, синдром Стивена-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, часто - кашель, ринит, иногда - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого, очень редко - острый респираторный дистресс-синдром (при возникновении данных симптомов лечение следует прекратить).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение

артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия, очень редко - нарушения мозгового кровообращения, клинические симптомы периферического васкулита и гангрены,

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонливость, бессонница, парестезии.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки, часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия, иногда - местные реакции в зоне инъекции, очень редко - явления радиосенсибилизации.

При применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени по сравнению с монотерапией паклитакселом, а именно: повышение частоты развития анемии, тромбоцитопении, нейтропении, а также фебрильной нейтропении, слабости, диареи, двигательной и сенсорной нейропатии.

При применении гемцитабина в комбинации с цисплатином наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени по сравнению с комбинированной химиотерапией по протоколу MVAC, в том числе повышение частоты развития анемии, тромбоцитопении, тошноты и рвоты, стоматита и инфекционных осложнений.

При применении гемцитабина в комбинации с карбоплатином по сравнению с монотерапией карбоплатином наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, а именно: повышение частоты развития анемии, нейтропении, тромбоцитопении, лейкопении, геморрагического синдрома, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений без нейтропении и сенсорной нейропатии.

Взаимодействие

Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций, включая угрожающие жизни мукозиты, особенно эзофагит и пневмонит. Следует рассмотреть возможность снижения дозы гемцитабина на фоне проведения лучевой терапии.

Применение аттенуированных живых вакцин на фоне иммунодефицита не рекомендуется из-за риска системных заболеваний с возможностью летального исхода. Интервал между применением гемцитабина и вакцинацией должен составлять не менее 3 мес. На фоне применения гемцитабина эффективность применения любых вакцин снижается. Иммунодепрессанты (в том числе азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.

Способ применения и дозы

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Гемцитабин входит в состав многих химиотерапевтических режимов, в связи с чем при подборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или диссеминированный)

Монотерапия. В качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней.

Комбинированная терапия. В комбинации с цисплагином гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в первый день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Рак молочной железы (местнораспространенный или диссеминированный)

Монотерапия. При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании к применению антрациклинов), гемцитабин применяется в дозе 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.

Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии, при прогрессировании неоадъювантной терапии, с включением антрациклинов. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м² примерно через 3 часа после введения гемцитабина в 1 день каждого 21 дневного цикла.

Рак мочевого пузыря (местнораспространенный, диссеминированный или поверхностный)

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Внутрипузырная химиотерапия. Рекомендованная доза препарата - 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл.

Экспозиция препарата составляет 60 минут. Вводится один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.

Рак яичников (местнораспространенный или диссеминированный).

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или диссеминированный).

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых один раз в неделю в течение 3-х недель, с последующим недельным перерывом.

Рак шейки матки (местнораспространенный или диссеминированный).

Комбинированная терапия. При местнораспространнном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при диссеминированном раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла каждые 21 день на фоне гипергидратации.

При местнораспространнном раке при одновременной химиолучевой терапии 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии вводится гемцитабин в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м².

В случае развития гематологической токсичности дозу препарата Гемцитар можно уменьшить или отложить его введение.

При применении препарата Гемцитар у больных раком мочевого пузыря в режиме монотерапии или в комбинации с цисплатином в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:

При применении препарата Г емцитар у больных раком молочной железы в комбинации с паклитакселом в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:

При применении препарата Гемцитар у больных раком яичников в комбинации с карбоплатином в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:

Доза гемцитабина должна быть снижена до 75% от исходной во всех последующих циклах химиотерапии в следующих случаях:

• снижение абсолютного числа гранулоцитов менее 500 на мкл в течение более чем 5 дней

• снижение абсолютного числа гранулоцитов менее 100 на мкл в течение более чем 3 дней

• развитие фебрильной нейтропении

• количество тромбоцитов менее 25000 на мкл

• задержка очередного цикла химиотерапии более чем на 1 неделю ввиду токсичности

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: доказательств, позволяющих предположить, что у пожилых больных необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина с возрастом уменьшается, а период полувыведения увеличивается.

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Легкая или умеренной степени тяжести почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. Дети: применение гемцитабина у детей не изучалось.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов).

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1000 мг - не менее чем в 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. При приготовлении растворов с концентрацией выше 40 мг/мл может наблюдаться неполное растворение препарата.

Приготовленный раствор препарата Гемцитар, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для проведения 30 минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного инфузионного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь, геморрагический синдром.

Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим проведение общего анализа крови с определением лейкоцитарной формулы, при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Перед каждым введением препарата необходимо определять лейкоцитарную

формулу и количество тромбоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Периодически необходимо проводить оценку функции почек и печени. Увеличение длительности инфузии и частоты инфузий приводит к возрастанию токсичности.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печночной недостаточности.

При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение гемцитабином следует прекратить.

У больных раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания.

При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

Гемцитабин можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не ранее, чем через 7 дней после окончания лучевой терапии. Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг, 1000 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С. Приготовленный раствор препарата хранить при температуре не выше 30 С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.