Состав

Состав на одну капсулу

Действующее вещество: иматиниба мезилат - 119,50 мг в пересчете на иматиниб - 100,0 мг, Вспомогательные вещества: до получения массы содержимого капсулы 230 мг: целлюлоза микрокристаллическая - 92,0 мг, кросповидон (полипласдон XL-10) - 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный (кремния диоксид коллоидный безводный) - 2,0 мг, магния стеарат -1,5 мг, Твердые желатиновые капсулы: краситель хинолиновый желтый (Е 104) - 0,9197 %, краситель солнечный закат желтый (Е 110) - 0,0044 % , титана диоксид (Е 171) - 1,3333 %, желатин - до 100 %.

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1 желтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до бело-желтого цвета.

Фармакодинамика

Иматиниб - противоопухолевый препарат, оказывающий избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). На клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания. Адьювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей значительно снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат хорошо абсорбируется, биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация Сmах в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 0,6 - 1,2 мкг/мл. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается пропорционально повышению дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение ТСmах иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Связь с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином составляет 95%. В незначительной степени препарат связывается с липопротеинами.

Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита - N- деметилированного производного пиперазина. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба. При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза. После приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней преимущественно в виде метаболитов: 68% - кишечником, 13% - почками, в неизмененном виде - 25% (5% - почками, 20% - кишечником). Средняя величина клиренса иматиниба у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг составляет 8,5 л/ч. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела от 50 до 100 кг средние величины клиренса иматиниба различаются не существенно и не требуют коррекции дозирования препарата. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными препаратами не существенны и не требуют изменения дозы.

У детей и подростков младше 18 лет AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема по 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >,30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза. Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+XMЛ) у детей и взрослых,

- Ph+XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых,

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией,

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии,

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов,

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом,

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой,

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов,

- адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по с- Kit (CD 117) у взрослых пациентов,

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200 - 1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг - снижение числа лейкоцитов и диарея. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Побочные действия

При длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с XMЛ иматиниб переносится хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, боль в животе. Все эти явления легко купировались. Другими нежелательными явлениями, возникающими при применении иматиниба, являются синдром лизиса опухоли, острая генерализованная пустулезная экзантема (редко), и задержка роста у детей (частота неизвестна). Наиболее часто отеки отмечаются у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получающих иматиниб в дозе 800 мг/сут.

У пациентов с XMЛ и с неоперабельными/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>,1/10), часто (>,1/100 - <, 1/10), нечасто (>,1/1000 - <,1/100), редко (>,1/10000 - <,1/1000), очень редко (<,1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо, редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт, редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерв.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, кровоизлияния в стекловидное тело, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость зрения, нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек, редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, приливы, редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния, редко - гематомы, похолодание конечностей, повышение или понижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель, нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, редко плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь, часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, нечасто - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь, редко - фебрилъный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластическнй васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, часто - отечность суставов, нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артриты, частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки, очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в плазме крови, редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

При применении иматиниба в клинической практике, а так же в ходе дополнительных исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>,1/10), часто (>,1/100 - <,1/10), нечасто (>,1/1000 - <, 1/100), редко (>,1/10000 - <, 1/1000), очень редко (<,1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии, редко - перикардит, тампонада сердца, очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли, некроз гастроинтестинальной опухоли, перфорация гастроинтестинальной опухоли, редко - дивертикулит.

Дерматологические реакции: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с препаратами - ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, примидона) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин и пимозид). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы медленных кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе статины).

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониториг протромбинового времени в начале и конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования препарата. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных производных гепарина. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения концентрации печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации препарата и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6 отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Гистамель, изменения режима дозирования не требуется.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком (50-100 мл), размешивая ложкой. Полученную суспензию принимают внутрь сразу после приготовления. Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

При хроническом миелолейкозе (XMЛ) рекомендуемая доза препарата зависит от фазы заболевания.

У взрослых рекомендуемая суточная доза в стадию ремиссии составляет 400 мг, в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При прогрессировании заболевания, при отсутствии гематологического эффекта после 3 месяцев терапии, цитогенетического эффекта через 12 месяцев лечения или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического эффекта и отсутствии побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадию ремиссии - с 400 до 600 мг/сут или до 800 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе - с 600 до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в день). Лечение - длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

У детей старше 2-х лет расчет дозы основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе (OЛЛ) рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки.

При отсутствии побочных эффектов и недостаточном эффекте возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить.

При применении в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальным стромальными опухолям рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Рекомендуемая продолжительность лечения 3 года.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомеу взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 800 мг в сутки. При системном мастоцитозе (СМ) у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом при отсутствии D816V c-Kit мутации, как и при неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии, рекомендуемая доза составляет 400 мг, при системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

Терапия у особых групп пациентов

При нарушении функции печени всех степеней тяжести иматиниб назначают в минимальной суточной дозе 400 мг. При тяжелой печеночной недостаточности препарат назначают с осторожностью. При увеличении концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), активности печеночных трансаминаз - в 5 раз лечение временно приостанавливают до снижения концентрации билирубина до уровня менее 1,5>,<,ВГН и активности печеночных трансаминаз менее 2,5>,<,ВГН. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей с 340 мг до 260 мг/м2 в сутки.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки. При непереносимости препарата начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения

При системном мастоцитозе (СМ) и, гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофилъном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой (начальная доза препарата 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до 1 х 109/л, (1 тыс./мкл), тромбоцитов - до 50 х 109/л (50 тыс./мкл) рекомендуется отменить прием препарата до нормализации соответствующих показателей (нейтрофилов - не менее 1,5 х 109/л (1,5 тыс./мкл), тромбоцитов - не менее 75 х 109/л (75 тыс./мкл), возобновить прием препарата в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе XMJI у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромалъных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых, в случае появления нейтропении и тромбоцитопении, снижении нейтрофилов до 1 х 10%, (1 тыс./мкл), тромбоцитов - ДО 50 X 109/л (50 тыс./мкл) лечение прекращают до нормализации соответствующих показателей (нейтрофилов - не менее 1,5 х 109/л (1,5 тыс./мкл) тромбоцитов - не менее 75 х Ю9/л (75 тыс./мкл) лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут, у детей - 340 мг/м2), если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе - 300 мг/сут, у детей - 260 мг/м ).

В фазу акселерации и властного криза XMЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЯ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых -600мг, для детей - 340мг/м2) в случае снижения нейтрофилов менее 0,5 х 10 /л (500/мкл), тромбоцитов - менее 10 х 109/л (10 тыс./мкл) после одного и более месяцев лечения, рекомендуется:

- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (проводят биопсию костного мозга), если цитопения не связана с лейкозом, дозу иматиниба снижают до 400 мг, у детей - 260 мг/м2, если цитопения сохраняется в течение последующих 2 недель, дозу уменьшают до 300 мг, у детей - 200 мг/м , если цитопения сохраняется в течение 4 недель, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов - не менее 1 х 109/л (1 тыс./мкл), тромбоцитов

- не менее 20 х 109/л (20 тыс./мкл), а затем возобновляют в сниженной дозе - 300 мг/сут, у детей

- 260 мг/м2.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза 800 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1 х 109/л (1000/ мкл) и/или числа тромбоцитов менее 50 х 109/л (50тыс/мкл) рекомендуется: отменить прием препарата до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет нормальных показателей (нейтрофилов - не менее 1,5 х 10%, (1,5 тыс./мкл), тромбоцитов - не менее 75 х 109/л (75 тыс./мкл), возобновить лечение в дозе 600 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1 х 10 /л (1000/мкл) и/или числа тромбоцитов менее 50 х 10% (50тыс/мкл) следует отменить прием препарата до нормализации числа нейтрофилов и тромбоцитов, затем возобновить лечение в уменьшенной дозе 400 мг.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200 - 1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг - снижение числа лейкоцитов и диарея. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Особые указания

Лечение препаратом проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих иматиниб, в связи с имеющимися сообщениями о задержке их роста. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что препарат вызывает задержку жидкости в организме, пациентам необходимо регулярно следить за массой тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела необходимо временно прекратить терапию и назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпот, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Во время терапии необходимо регулярно контролировать клинические анализы крови и функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочную фосфатазу). Выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или концентрации билирубина возможно у пациентов с XMJT и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия на фоне применения иматиниба, необходимо регулярно проводить контроль концентрации тиреотропного гормона во избежание развития гипотиреоза. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечены случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются применением системных глюкокортикостероидов, временной отменой препарата и принятием мер по поддержанию кровообращения.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ- исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев, в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4%), кровотечения из пухолевых очагов - у 4 пациентов (2,7%). Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом. Выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или билирубина

отмечалось у менее чем 3% пациентов с XMJ1 и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли в редких случаях может привести к перфорации. Непроходимость ЖКТ может возникнуть у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата иматиниба в качестве адъювантной терапии).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гистамель следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как головокружение, повышенная утомляемость, нечеткость зрения могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

В связи с этим, больным, получающим препарат Гистамель, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортом и занятии этими видами деятельности.

Форма выпуска

Капсулы по 100 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 30С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.