Состав

1,0 мл раствора содержит:

активное вещество: филграстим 30 млн ЕД (300 мкг),

вспомогательные вещества: уксусная кислота, натрия гидроксид, сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и подкожного введения

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакодинамика

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Граноген стимулирует пролиферацию колониеобразующих клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, ускоряет их дифференцировку и выход зрелых нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь, усиливает эффекторные функции нейтрофилов, такие как хемотаксис, фагоцитоз и окислительный метаболизм. Граноген вызывает быстрое, специфическое и дозозависимое увеличение числа нейтрофилов и, при высоких концентрациях, умеренное увеличение числа моноцитов и макрофагов. Увеличение числа нейтрофилов в периферической крови объясняется укорочением времени созревания с 5 до 1 дня, увеличением числа клеточных делений и ускоренным выходом клеток в периферическую кровь.

Граноген уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, наблюдающейся у больных, получающих цитостатическую терапию. Применение Граногена у таких пациентов позволяет уменьшить потребность в антибактериальной терапии и сократить продолжительность пребывания пациентов в стационаре.

Применение Граногена как после химиотерапии, так и независимо от нее приводит к активации и выходу гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь. Эти клетки могут быть собраны путем лейкафереза и введены пациенту после лечения большими дозами цитостатических препаратов вместо пересадки костного мозга или в дополнение к ней. Введение гемопоэтических клеток-предшественников позволяет ускорить восстановление кроветворения, уменьшает частоту и тяжесть геморрагических и инфекционных осложнений.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую терапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов периферической крови, что позволяет снизить частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов на фоне применения антиретровирусной или миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении не отмечено.

Фармакокинетика

Как при подкожном, так и при внутривенном введении наблюдается линейная зависимость между концентрацией филграстима в сыворотке крови и введенной дозой. После подкожного введения рекомендуемых доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения в крови составляет 150 мл/кг. Клиренс составляет 0,5-0,7 мл/мин/кг. Период полувыведения (Т_1/2) филграстима около 3,5 ч. Филграстим биотрансформируется до пептидов. При длительном применении (до 28 дней) явлений кумуляции не отмечается.

Показания к применению

- Для лечения нейтропении и фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих миелосупрессивную терапию (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома),

- для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у взрослых пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга,

- для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь, в том числе, после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии, с целью их сепарации и последующей аутологичной трансплантации у взрослых пациентов,

- для лечения тяжелой периодической или идиопатической нейтропении (число нейтрофилов не более 0,5x10⁹/л) для восстановления уровня нейтрофилов, снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у взрослых пациентов,

- для лечения стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее или равное 1,0х10⁹/л) у взрослых пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций.

- для мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у взрослых здоровых доноров с целью их последующей сепарации и аллогенной трансплантации.

Применять строго по назначению врача.

Противопоказания

Случаи передозировки филграстима не зарегистрированы.

Применение при беременности и кормлении грудью

В связи с тем, что безопасность применения филграстима у беременных женщин не установлена, применение его во время беременности не рекомендуется.

На время применения филграстима следует прекратить кормление грудью.

Побочные действия

Общие: головная боль, утомляемость, слабость, анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - слабая или умеренная (7%), иногда сильная (3%) оссалгия и миалгия (в большинстве случаев купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов), артралгия, обострение ревматоидного артрита, обострение артрита, вызванного подагрой, при длительной терапии - остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - транзиторное снижение АД (не требующее медикаментозной коррекции), веноокклюзионная болезнь (связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией), аритмия, тахикардия (связь с приемом препарата не установлена).

Со стороны дыхательной системы: кашель, интерстициальная пневмония (связь с приемом препарата не установлена) у пациентов с потенциально с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно схем, включающих блеомицин), инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность, одышка.

Со стороны кожных покровов: алопеция, кожная сыпь.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота, редко - тромбоз сосудов, очень редко - разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз - связь с приемом препарата не установлена.

Со стороны мочеполовой системы: редко - незначительно выраженная и умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, отек Квинке.

Лабораторные показатели: дозозависимое, обратимое слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды, очень редко - протеинурия, гематурия.

Взаимодействие

Ввиду чувствительности активно пролиферирующих миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 часа до или после применения миелосупрессивных препаратов.

Граноген фармацевтически несовместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации стволовых кроветворных клеток следует учесть, что длительное применение таких цитостатических препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин может снижать эффективность мобилизации.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Граноген вводят ежедневно подкожно без разведения или в виде коротких (в течение 30 мин) внутривенных инфузий в 5% растворе декстрозы. Лечение проводят до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.

Первую дозу препарата Граноген следует вводить не ранее, чем через 24 ч после последнего введения цитотоксических препаратов.

Указания по разведению

Граноген нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида.

При необходимости Граноген можно разводить 5% раствором декстрозы. Если Граноген разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл (например при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека).

Не следует разводить препарат до конечной концентрации менее 0.2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Препарат во вскрытом флаконе дальнейшему хранению не подлежит.

Стандартные схемы:

Для лечения нейтропении после курса цитотоксической терапии Граноген вводят один раз в сутки подкожно или внутривенно в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг. Увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение прекращают, если абсолютное число нейтрофилов после надира достигло 1,0х10⁹/л. После химиотерапии, проведенной по поводу солидных опухолей, предположительная длительность лечения может составить до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения филграстима может быть более длительной, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга Граноген вводят в начальной дозе - 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки подкожно или внутривенно капельно. Первую дозу Граногена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позднее, чем через 24 ч после инфузии костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточную дозу корректируют в зависимости от динамики роста числа нейтрофилов. Если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х10⁹/л в течение 3 дней подряд, дозу уменьшают до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки, затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х10⁹/л в течение следующих 3 дней подряд, препарат отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов составит менее 1,0х10⁹/л, дозу вновь увеличивают в соответствии с приведенной схемой.

Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК), проводимой без химиотерапии, Граноген применяют в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки в течение 6 дней путем непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или подкожного введения 1 раз в сутки. Рекомендуется проводить три лейкафереза подряд - на 5-й, 6-й и 7-й дни.

Для мобилизации ПСКК, проводимой после миелосупрессивной терапииГраноген назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки подкожно, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии до тех пор, пока число нейтрофилов перейдет через ожидаемый минимум и достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов находится в диапазоне значений от 0,5х10⁹/л до 5,0х10⁹/л.

Для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для последующей аллогенной трансплантации Граноген назначают в дозе 1 млн ЕД (10 мкг)/кг в сутки подкожно в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят на 5-й и, при необходимости, на 6-й день, для получения клеточного трансплантата содержащего не менее 2x10⁶ клеток CD34+/кг массы тела реципиента.

При тяжелой хронической нейтропении (ТХН) Граноген назначают в дозе 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки подкожно в течение нескольких дней до стабильного повышения числа нейтрофилов более 1,5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Для этого требуется длительное ежедневное введение. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или сократить на 50%, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели следует проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 15-10,0х10⁹/л.

При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией начальная доза Граногена составляет 0,1-0,5 млн ЕД/кг (1-5 мкг/кг) в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта обычная поддерживающая доза составляет 300 мкг один раз в сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >, 2,0x10⁹/л.

Особые указания по дозированию

Рекомендации по дозированию филграстима для пациентов детского возраста, получающих цитотоксическую химиотерапию, такие же, как для взрослых, в связи с тем, что кинетические параметры и профиль безопасности филграстима у взрослых и детей одинаковы.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не зарегистрированы.

Особые указания

Лечение препаратом Граноген должно проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога. Процедуры мобилизации и лейкафереза должны проводиться в специализированных центрах. Нельзя назначать Граноген для увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике между тяжелыми хроническими нейтропениями и другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.

С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с хроническим миелолейкозом и миелодиспластическим синдромом не установлена. В связи с тем, что миелоидные опухолевые клетки могут нести рецептор к Г-КСФ, у пациентов с поражением миелоидного ростка кроветворения филграстим не применяется. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Терапия препаратом Граноген не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленной миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Необходимо учитывать возможный риск развития гиперлейкоцитоза на фоне лечения филграстимом. В процессе лечения филграстимом рекомендуется регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов выше 50,0x10⁹/л Граноген следует немедленно отменить.

Увеличение селезенки у больных с тяжелой хронической нейтропенией является прямым следствием применения филграстима. Размеры селезенки у больных, принимающих Граноген, нужно контролировать регулярно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 30 млн. ЕД/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 С, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.