Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг, эмтрицитабин 200,0 мг,

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 60,0 мг, лактозы моногидрат 80,0 мг, магния стеарат 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 300,0 мг, крахмал прежелатинизированный 50,0 мг,

оболочка: пленочное покрытие 30,0 мг.

В состав пленочного покрытия входят: поливиниловый спирт (38,60%), титана диоксид (Е171) (28,98%), тальк (17,50%), полиэтиленгликоль (10,90%), лецитин (3,00%), алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) (1,00%), алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) (0,02%).

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе - ядро белого цвета.

Фармакодинамика

Дабловир - комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Дабловир проявляет специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Механизм действия

Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.

Тенофовир и эмтрицитабин обладают специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5-трифосфатом и дезокситидин 5-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Тенофовира дизопроксил фумарат

Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,04-8,5 мкмоль. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F, G и О (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0,5 - 2,2 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 1,6-4,9 мкмоль).

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС₅₀ находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС₅₀ составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0,007-1,5 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/I аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Фармакокинетика

Одна таблетка препарата Дабловир биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг).

После приема однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с пищей максимальная концентрация (С_mах) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой концентрация-время и максимальная концентрация (С_mах) тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксил фумарат

После перорального приема ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет примерно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7% и 7,2% в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

В исследованиях in vitro было показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP1А1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP1A1/2).

Тенофовир элиминируется главным образом через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т_1/2) тенофовира составляет примерно 17 часов.

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (С_mах) в плазме достигается через 1-2,75 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных С_mах эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее стандартное отклонение) составляет 1,80,7 мкг/мл, а площадь под кривой концентрация-время при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,03,1 час*мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома Р450 человека.

Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3-сульфоксид диастереомеры (9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (4% от дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приема дозы период полувыведения (Т_1/2) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина - 5трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксил фумарат

Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

Клинические данные по применению препарата Дабловир в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Дабловир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Взаимодействие

Взаимодействия с участием тенофовира

Диданозин. При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводило к уменьшению количества СD4-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение препарата Дабловир и диданозина не рекомендуется.

Адефовир. Дабловир не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

Энтекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с препаратом Дабловир получают атазанавир, на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом тенофовира. При совместном назначении с препаратом Дабловир рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Не следует принимать препарат Дабловир одновременно с атазанавиром без ритонавира.

Лопинавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32%, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Дарунавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 22%, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Нефротоксичные лекарственные препараты. Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение препарата Дабловир с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками.

Необходимо избегать применения препарата Дабловир одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами. Примерами таких препаратов, но не ограниченных этим списком, могут быть аминогликозиды, амфотрецин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2.

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на почечную функцию, рекомендован тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с препаратом Дабловир.

Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовиром и эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, гормональными пероральными контрацептивами (норгестимат/ этинилэстрадиол).

Взаимодействия с участием эмтрицитабина

Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином.

Взаимодействие эмтрицитабина с атазанавиром/ритонавиром, лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, диданозином не изучено.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время приема пищи или натощак по 1 таблетке препарата Дабловир 1 раз в сутки.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Дабловир определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Пожилые пациенты

Нет информации о подборе дозы пациентам старше 65. Пожилым пациентам подбирать режим дозирования нужно с осторожностью, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с фоновым клиренсом креатинина 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Дабловир не установлены у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

Фармакокинетика препарата Дабловир и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакокинетика тенофовира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью, и было показано, что коррекции дозы тенофовира таким пациентам не требуется.

С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата Дабловир при нарушении функции печени.

Передозировка

Клинические данные по применению препарата Дабловир в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Особые указания

Общие

Дабловир - это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Поэтому это лекарственное средство не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир), Эвиплера (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир).

Не рекомендуется применение препарата Дабловир как составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений Дабловир применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапия препаратом Дабловир не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Лактатацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактатацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом.

Клинические и лабораторные признаки лактатацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин.

В связи с высоким риском развития лактатацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата Дабловир пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь).

Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином.

Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактоацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактат-ацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом Дабловир следует прекратить.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Дабловир в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при использовании в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Дабловир могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата Дабловир, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

Пациенты с нарушением со стороны почек

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся, в основном, почками.

При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони).

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также во время терапии препаратом Дабловир по клиническим показаниям. У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в том числе при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и концентрацию фосфора в сыворотке крови.

Потенциальную пользу от приема препарата Дабловир следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата Дабловир одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира (горб бизона), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и кушингоидный вид. Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией.

На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Тройная терапия нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два НИОТ в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз в сутки.

Таким образом, тройные схемы НИОТ следует использовать с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из НИОТ, должно быть проведено тщательное обследование и рассмотрен вопрос о модификации терапии.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Митохондриальная дисфункция

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития, в том числе ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Заболевания печени

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими Дабловир в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение, при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Пожилой возраст

Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Рекомендовано увеличение интервала между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Препарат не должен назначаться пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. раздел Коррекция режима дозирования).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.