Состав

1 мл концентрата содержит: действующее вещество: даратумумаб - 20 мг, вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная - 0,186 мг, натрия ацетата тригидрат - 2,967 мг, натрия хлорид - 3,506 мг, маннитол - 25.500 мг, полисорбат-20 - 0,400 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная жидкость или жидкость с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком.

Фармакодинамика

Механизм действия

Даратумумаб - это человеческое моноклональное антитело IgG1, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток invivo. На основании исследований invitroдаратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент- зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией Кроме того, даратумумаб индуцировал апоптоз invitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38. что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов invitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и Т-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK- клеток или кинетикой снижения их числа и клиническим ответом.

Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) в зависимости от стадии развития и уровня активации также способны экспрессировать CD38. На фоне терапии препаратом Дарзалекс в периферической крови и костном мозге наблюдалось существенное повышение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов. Кроме того, в ходе секвенирования ДНК Т- клеточных рецепторов было подтверждено повышение клональности Т-клеток на фоне терапии препаратом Дарзалекс, что указывает на возможный вклад иммуномодулирующих эффектов в клинический ответ.

Иммуногенность

У пациентов, получавших препарат Дарзалекс в клинических исследованиях, многократно проводился анализ образования антител к даратумумабу во время терапии и в течение периода до 8 недель после е окончания. Ни у одного из пациентов после начала терапии препаратом Дарзалекс не было выявлено антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1-24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Сmax) после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, объем распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличения площади под кривой концентрация- время (AUC) происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дней. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дней, данный терминальный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Сmах в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в плазме перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Сmax в равновесном состоянии и Сmах после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объема распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31-84 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба, концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст <,65 лет, n=127) и пожилых (возраст 65 лет, n=96) пациентов.

Пол женщины (n=91), мужчины (n=132) не влиял на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционных анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших препарат Дарзалекс, включая 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин), 78 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина <,90 и 60 мл/мин), 68 - с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <,60 и 30 мл/мин) и 6 - с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <,30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки влияния нарушения функции печени, определенного в соответствии с критериями дисфункции печени Национального института рака (NCI), на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Не было выявлено никаких клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина 1-1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы, n=34) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность аспартатаминотрансферазы верхней границы нормы, n=189). Применение даратумумаба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >,1,5-3 верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы) или с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина >,3 верхних границ нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

Показания к применению

Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты.

Противопоказания

Симптомы

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение

В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и до истечения 3 месяцев после ее отмены.

В настоящее время отсутствуют данные из исследований у человека или у животных о присутствии препарата Дарзалекс в сперме. Концентрации моноклональных антител в сперме предположительно составляют менее 1% от концентрации в сыворотке, при этом менее 1% от содержащегося в сперме препарата предположительно абсорбируется в организм партнерши. Таким образом, уровень препарата в организме партнерши будет, по крайней мере, на 4 порядка ниже, чем у получающего терапию пациента. На основании этого риск, связанный с воздействием препарата Дарзалекс через сперму считается минимальным.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных, и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее, они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном траке и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

Взаимодействие

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Способ применения и дозы

Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии.

Введение должно осуществляться медицинским работником. При этом должна быть обеспечена надлежащая поддержка на случай развития инфузионных реакций. Необходимо применение соответствующих препаратов до и после инфузии.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии по следующей схеме:

Таблица 1. Схема терапии препаратом Дарзалекс

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между инфузиями.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до инфузии

С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций все пациенты должны получать комбинацию следующих препаратов примерно за 1 час до каждой инфузии препарата Дарзалекс:

- кортикостероиды внутривенно (метилпреднизолон 100 мг или эквивалентная доза другого кортикостероида со средней или длительной продолжительностью действия)

- пероральный жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе 650 - 1000 мг)

- пероральный или внутривенный антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе 25 - 50 мг или эквивалентный препарат).

После второй инфузии по усмотрению врача допускается снижение дозы кортикостероидов (60 мг метилпреднизолона внутривенно).

Препараты, применяемые после инфузии

Для профилактики отсроченных инфузионных реакций всем пациентам следует принимать кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза другого кортикостероида) на первый и второй день после каждой инфузии.

Кроме того, пациентам с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе следует рассмотреть необходимость применения после каждой инфузии короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров. либо ингаляционных кортикостероидов. Если после первых четырех инфузий у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые после инфузии, могут быть отменены по усмотрению врача.

Особые группы пациентов

Дети (17 лет и младше)

Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей не подтверждена.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено каких-либо различий с точки зрения безопасности и эффективности препарата. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Изменения функции печени с высокой вероятностью не повлияют на элиминацию даратумумаба, поскольку молекулы IgG1, такие как даратумумаб. не метаболизируются в печени. На основании данных популяционного анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина составляет 1-1,5 верхние границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы). Терапия даратумумабом не изучалась у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

Способ применения

Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида.

После разведения препарата Дарзалекс необходимо немедленно выполнить инфузию с надлежащей первоначальной скоростью (см. Таблицу 2). Постепенное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только в том случае, если хорошо переносилась предшествующая инфузия даратумумаба (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Скорость инфузии препарата Дарзалекс

^а Изменение скорости инфузии допускается только в случае хорошей переносимости первой инфузии препарата Дарзалекс, что определяется как отсутствие инфузионных реакций степени >,1 на протяжении первых трех часов.

^b Скорость инфузии следует менять только в случае хорошей переносимости первых двух инфузий препарата Дарзалекс, что определяется как отсутствие инфузионных реакций степени >,1 при итоговой скорости инфузии 100 мл/час.

Тактики ведения пациентов с инфузионными реакциями

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций до введения препарата Дарзалекс необходима премедикация.

В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести требуется немедленно приостановить инфузию препарата Дарзалекс и провести надлежащую симптоматическую терапию.

Тактика действий в случае развития инфузионных реакций может включать снижение скорости инфузии или отмену терапии препаратом Дарзалекс. согласно приведенному ниже описанию:

- Степень 1-2 (легкие - умеренные реакции): после стабилизации состояния пациента следует возобновить инфузию со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие инфузионной реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (Таблица 2).

- Степень 3 (тяжелые реакции): в случае снижения интенсивности инфузионной реакции до степени 2 и ниже следует решить вопрос о возобновлении инфузии со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких дополнительных симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (Таблица 2). В случае рецидива симптомов степени 3 необходимо повторить описанную выше процедуру. Если при следующей инфузии у пациента возникнут любые связанные с инфузией симптомы степени 3 и выше, необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

- Степень 4 (угрожающие жизни реакции): необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Инструкции по приготовлению раствора, обращению с ним и его утилизации

Раствор для инфузий требуется подготовить, соблюдая требования асептики, следующим образом:

- На основании массы тела необходимо вычислить требуемую дозу (мг) и общий объем (мл) препарата Дарзалекс, а также необходимое количество флаконов препарата Дарзалекс.

- Проверить цвет препарата Дарзалекс (он должен быть от бесцветного до желтого). Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.

- Соблюдая требования асептики необходимо извлечь из инфузионного пакета/контейнера объем 0,9% раствора хлорида натрия, который равен требуемому объему препарата Дарзалекс.

- Извлечь необходимое количество препарата Дарзалекс и развести его до нужного объема путем добавления в инфузионный пакет/контейнер с 0,9% раствором хлорида натрия. Инфузионные пакеты/контейнеры должны быть изготовлены из поливинилхлорида (ПВХ), полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или смеси полиолефинов (полиэтилена с полипропиленом). Препарат требуется разводить в асептических условиях. Неиспользованную часть препарата из флакона необходимо утилизировать.

- Аккуратно перевернуть пакет/контейнер для перемешивания раствора. Встряхивание или замораживание запрещено.

- После разведения инфузионный пакет/контейнер допускается хранить при температуре от 2 до 8 С в защищенном от света месте не более 24 часов. Перед применением пакет/контейнер должен нагреться до комнатной температуры, после чего следует немедленно использовать приготовленный раствор, поскольку препарат Дарзалекс не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае, если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет медицинский персонал.

- Перед введением парентеральные препараты необходимо осматривать на предмет содержания инородных частиц и изменения окраски (если это позволяет характер раствора и упаковки). Разведенные растворы могут содержать очень небольшие прозрачные или белые белковые частицы, поскольку даратумумаб является белковым препаратом. Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.

- Разведенный раствор требуется вводить при помощи внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий с регулятором скорости потока и встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром (диаметр пор 0.22-0.2 мкм) с низким связыванием с белками. Необходимо использовать наборы для инфузий из полиуретана, полибутадиена, поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.

- Инфузию следует завершить в течение 15 часов.

- Не допускается хранение неиспользованной части раствора для инфузий с целью дальнейшего применения. Любой неиспользованный препарат или отходы после его применения необходимо утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

- Не следует выполнять инфузию препарата Дарзалекс одновременно с другими лекарственными средствами в одну и ту же внутривенную магистраль.

Передозировка

Симптомы

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение

В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Особые указания

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции наблюдались примерно у половины пациентов, получавших препарат Дарзалекс. Необходимо наблюдение за такими пациентами на всем протяжении инфузии и в течение периода после ее окончания.

В большинстве случаев (91%) инфузионные реакции развивались при первой инфузии. У 7% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Клинические проявления преимущественно включали (5%) заложенность носа, озноб, кашель, аллергический ринит, раздражение глотки, одышку и тошноту (данные явления были легкой или средней степени тяжести). Также отмечались тяжелые инфузионные реакции (4%), включая бронхоспазм (1,3%), гипертензию (1,3%) и гипоксию (0,6%).

Для снижения риска инфузионных реакций перед применением препарата Дарзалекса следует провести премедикацию антигистаминными препаратами, жаропонижающими средствами и кортикостероидами. В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести необходимо приостановить инфузию препарата Дарзалекс. По поводу инфузионных реакций необходимо проводить соответствующую поддерживающую/симптоматическую терапию. Перед возобновлением инфузии необходимо уменьшить ее скорость.

Для профилактики отсроченных инфузионных реакций всем пациентам на первый и второй день после каждой инфузии необходимо принимать пероральные кортикостероиды. Кроме того, пациентам с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, короткодействующих и длительнодействующих бронходилататоров).

В случае развития угрожающих жизни инфузионных реакций необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Влияние па результаты серологических исследований

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh. В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты серологических анализов.

Влияние на результаты определения ответа на терапию

Даратумумаб - это человеческое моноклональное антитело IgG, которое может быть определено методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются также и для определения эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на результаты определения ответа на терапию и результаты определения прогрессии заболевания у пациентов с миеломой типа IgG.

Вспомогательные вещества

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Дарзалекс не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 С в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать. После приготовления раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 С в защищенном от света месте не более 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности.