Состав

Действующее вещество:Иматиниба мезилат 119,5 мг/478,0 мг в пересчете на иматиниб 100 мг/400 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): магния стеарат 0,75 мг/3,00 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка): Пленочное покрытие Опадрай желтый 03F82597 1,203 мг/4,81 мг содержит: гипромеллоза НРМС 2910 (Е 464) - 62,500%, краситель железа оксид желтый (Е 172) - 20,00%, макрогол (Е 1521) - 6,250%, тальк (Е553b) - 5,00%, титана диоксид (Е171) - 4,750%, краситель железа оксид красный (Е172) - 1,50%.

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Дозировка 100 мг

Круглые, плоские таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-оранжевого цвета, с риской и с гравировкой Н с одной стороны и 19 с другой стороны. Цифры 1 и 9 разделены риской. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Дозировка 400 мг

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Аbl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Аbl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-АbI-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой концентрация-время (AUC) составляет 40-60%.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11%, AUC - примерно на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную примерно в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается примерно на 12% что клинически незначимо. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >,30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых,

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых,

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией,

- рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии,

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные, генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов,

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом,

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой,

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов,

- адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов,

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз.

При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг - снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Применение иматиниба противопоказано во время беременности.

Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений (НЯ) препарата затруднена из-за симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

При длительном ежедневном приеме внутрь у взрослых и детей с ХМЛ Иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство НЯ были легкими или умеренно выраженными.

Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Иматиниб по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия, внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов.

Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Все эти явления легко купировались.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (1/10), часто (1/100 <, 1/10), иногда ( 1/1000 <,1/100), редко (1/10000 - <,1/1000), очень редко (<,1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: иногда - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, иногда - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, иногда - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто - бессонница, иногда - депрессия, тревога, снижение либидо, редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, иногда - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга, редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость зрения, иногда - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек, редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: иногда - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиение, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, приливы, кровоизлияния, тромбозы/эмболии, редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение и снижение артериального давления, гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно, перикардит, тампонада сердца, очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель, иногда - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, иногда - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, изъязвление слизистой оболочки желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, гастроинтестинальная перфорация, редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, иногда - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь, часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, иногда - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь, редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, часто - припухлость суставов, иногда - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артриты, частота неизвестна - замедление рост у детей, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: иногда - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: иногда - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки, очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Прочие: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, иногда - боль в груди, общее недомогание, повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

Взаимодействие

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови.

Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Иматиниб с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов из зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_mах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий терапевтический диапазон (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы медленных кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro.

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении иматиниба с варфарином.

При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Иматиниб.

В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

При комбинации препарата Иматиниб с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации препарата Иматиниб и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4.

При применении препарата Иматиниб вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением С_mах и AUC. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с препаратом Иматиниб, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ацетаминофена. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Иматиниб вместе с парацетамолом/ацетаминофеном ввиду возможного развития у пациентов острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой, в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Иматиниб зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х летосновывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Иматиниб с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like 1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями печени Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.

Терапию препаратом Иматиниб возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей - с 340 до 260 мг/м²в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофилъном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза препарата Иматиниб 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <,1,0*10⁹/л и/или числа тромбоцитов <,50*10⁹/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет 1,5*10⁹/л и тромбоцитов 75*10⁹/л,

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей- 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <,1,0*10⁹/л и/или числа тромбоцитов <,50*10⁹/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет 1,5*10⁹/л и тромбоцитов 75*10⁹/л,

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <,1,0*10⁹/л и/или числа тромбоцитов <,50*10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м²).

В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей- 340 мг/м²) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <,0,5*10 /л и/или числа тромбоцитов <,1,0*10⁹/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга),

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Иматиниб до 400 мг (у детей 260 мг/м²),

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м²),

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станем >,1000/мкл и тромбоцитов >,20000/мкл, затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м²).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме(начальная доза препарата Иматиниб 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <,1,0*10⁹/л и/или числа тромбоцитов <,50*10⁹/л рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет 1, 5*10⁹/л и тромбоцитов 75*107л,

2. возобновить лечение препаратом Иматиниб в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <,1,0*10⁹/л и/или числа тромбоцитов <,50* 10⁹/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Иматиниб в уменьшенной дозе 400 мг.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки иматиниба. В одном случае при приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациентов наблюдались: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг отмечались слабость, миалгия, повышение в крови креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении препарата в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз.

При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у детей в возрасте 3-х лет отмечались рвота, анорексия, диарея, а в дозе 980 мг - снижение числа лейкоцитов и диарея.

Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот неизвестен.

Особые указания

Лечение препаратом Иматиниб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении препарата Иматиниб рекомендуется проводить регулярный клинический анализ крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек. В связи с тем, что при применении препарата Иматиниб в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Иматиниб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Иматиниб у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии препаратом Иматиниб отмечаются отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Иматиниб.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с препаратом Иматиниб.

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались кровотечения различной локализации.

Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Во время терапии препаратом Иматиниб и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Возможно повышение уровня трансаминаз или билирубина у пациентов с ХМЛ, что контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим иматиниб, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 400 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.