Показания к применению

• лечение взрослых и детей (от 1 года) с хроническим гепатитом В с подтвержденной репликацией вируса гепатита В (наличие ДНК HBV или HBeAg в сыворотке крови) в сочетании с повышением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени,
• хронический гепатит С: монотерапия или в комбинации с рибавирином у взрослых больных, у которых повышена активность трансаминаз, отсутствуют признаки декомпенсации функции печени и определяетсяРНК HCV или антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) в сыворотке крови, у детей (от 3 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение интерфероном альфа-2, и у взрослых больных с рецидивом после терапии интерфероном альфа-2 (предпочтительнее в комбинации с рибавирином),
• лечение взрослых и детей от 1 года с папилломатозом гортани,
• лечение волосатоклеточного лейкоза у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином,
• хронический миелолейкоз (ХМЛ): монотерапия взрослых пациентов с ХМЛ при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bcr/abl (клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ (большой/малый) достигается у большинства пациентов, при этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Ph+-лейкозных клеток в костном мозге <34%, а малый от 34 до 90%), комбинированная терапия в сочетании с цитарабином (во время первых 12 мес лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2 после 3 лет лечения),
• лечение тромбоцитоза у взрослых больных с ХМЛ (некоторый эффект),
• в качестве поддерживающей терапии множественной миеломы у взрослых пациентов, достигших частичного ответа (уменьшение уровня парапротеина в сыворотке крови на 50%) после начальной индукционной терапии (удлиняет фазу плато, однако влияние препарата на общую выживаемость окончательно не установлено),
• лечение фолликулярной лимфомы (в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией, например СНОР-режимом) с высокой опухолевой массой у взрослых больных при наличии хотя бы одного из признаков большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10%, повышение температуры тела более 38 C в течение более чем 8 дней, повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезенки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот. Эффективность терапии Интроном А у пациентов с фолликулярными неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и низкой опухолевой нагрузкой не была установлена,
• лечение больных саркомой Капоши на фоне СПИДа при отсутствии оппортунистических инфекций (если число клеток CD4 превышает 250/мм3),
• лечение взрослых больных с прогрессирующим раком почки,
• лечение карциноидных опухолей у взрослых больных при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и карциноидным синдромом,
• злокачественная меланома адъювантная терапия взрослых больных, прооперированных по поводу первичной опухоли, при наличии высокого риска системного рецидива.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата,
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая аритмия),
• выраженные нарушения функции печени или почек, в т.ч. вызванные метастазами, хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации, хронический гепатит у пациентов, получавших или получающих иммунодепрессанты (за исключением кратковременного курса терапии ГКС), аутоиммунный гепатит,
• эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков,
• аутоиммунное заболевание в анамнезе,
• применение иммунодепрессантов после трансплантации,
• заболевание щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией,
• клиренс креатинина ниже 50 мл/мин при назначении в комбинации с рибавирином,
• беременность,
• период лактации,
• назначение мужчинам, партнерши которых беременны.

С осторожностью: психические заболевания в анамнезе.

Побочные действия

Со стороны организма в целом: очень редко отек лица.

Сообщалось об астенических состояниях (астении, недомогании и усталости), обезвоживании, сердцебиении, псориазе, грибковой инфекции и бактериальной инфекции (включая сепсис).

Со стороны иммунной системы: очень редко саркоидоз или его обострение.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о развитии различных аутоиммунных и опосредованных иммунной системой нарушений, в т.ч. идиопатической или тромботической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, васкулита и синдрома Фогта-Коянаги-Харады.

Сообщалось о случаях острых реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический аллергический отек и анафилаксию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко аритмия (обычно возникала у пациентов с предшествующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или с предшествующей кардиотоксической терапией), преходящая обратимая кардиомиопатия (отмечена у пациентов без отягощенного анамнеза со стороны сердечно-сосудистой системы), очень редко артериальная гипотензия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко суицидальные наклонности, очень редко агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, суицидальные попытки, суицид, психоз (в т.ч. галлюцинации), нарушение сознания, нейропатия, полинейропатия, энцефалопатия, цереброваскулярная ишемия, цереброваскулярная геморрагия, периферическая невропатия, судороги.

Со стороны органа слуха: очень редко нарушение слуха.

Со стороны эндокринной системы: очень редко сахарный диабет, ухудшение течения имеющегося сахарного диабета.

Со стороны ЖКТ: очень редко панкреатит, повышение аппетита, кровоточивость десен, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию Нитроном А и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и периодонта. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и ИнтрономА может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может наблюдаться рвота.

Со стороны обмена веществ: редко гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко рабдомиолиз (иногда тяжелый), судороги в ногах, боль в спине, миозит.

Со стороны кожи: очень редко мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

Со стороны дыхательной системы: редко пневмония, очень редко легочные инфильтраты, пневмониты.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко нефротический синдром, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: очень редко при применении Интрона А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином отмечались апластическая анемия и полная аплазия красного костного мозга.

Со стороны органа зрения: редко кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, уменьшение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей: (чаще отмечались при назначении препарата в дозах более 10 млн ME/сут) снижение числа гранулоцитов и лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов, повышение активности ЩФ, ЛДГ, уровня креатинина и азота мочевины сыворотки крови. Повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови отмечается как патологическое при применении по всем показаниям, кроме гепатитов, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК HBV.

Взаимодействие

С осторожностью следует применять Интрон А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект, такими как зидовудин.

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Интрона А с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При применении Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут быть угрожающими для жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов).

При совместном применении Интрона А и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Фармацевтическое взаимодействие. Интрон А нельзя смешивать с другими лекарственными веществами кроме 0,9% раствора натрия хлорида.

Способ применения и дозы

Подкожно, внутривенно (только при злокачественной меланоме).

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания.

По решению врача пациент может самостоятельно вводить препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.

Хронический гепатит В. Рекомендуемая доза для взрослых от 30 до 35 млн ME в неделю п/клибо в дозе 5 млн МЕ ежедневно, либо 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4 месяцев (16 недель).

Детям от 1 года до 17 лет включительно Интрон А вводится п/к в начальной дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) в течение первой недели лечения с последующим увеличением дозы до 6 млн МЕ/м2 (максимум до 10 млн МЕ/м2) 3 раза в неделю (через день). Продолжительность курса лечения 46 месяцев (1624 недель).

Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНКвируса гепатита В (HBV) после 34 месяцев лечения препаратом в максимальной переносимой дозе.

Рекомендации по коррекции дозы: дозу препарата следует уменьшить на 50% при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты менее 1500/мм3, гранулоциты менее 1000/мм3 у детей и менее 750/мм3 у взрослых, тромбоциты менее 100000/ мм3 у детей и менее 50000/мм3 у взрослых).

Терапию следует прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты менее 1200/мм3), нейтропении (гранулоциты менее 750/мм3 у детей и менее 500/мм3 у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты менее 70000/ мм3 у детей и менее 30000/мм3 у взрослых). Лечение может быть возобновлено в прежней дозе после нормализации или возврата к исходному уровню числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Хронический гепатит С. П/к в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (дозы и рекомендации по их подбору см. Инструкция по применению рибавирина в капсулах в составе комбинированной терапии).

Лечение больных с рецидивом после курса монотерапии альфа-интерфероном. Интрон А назначают только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 6 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 мес.

Лечение больных, ранее не получавших терапии. Эффективность Интрона А повышается при одновременном применении с рибавирином. Монотерапию препаратом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Применение Интрона А в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 12 месяцев, рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии с рибавирином составляет не менее 6 месяцев.

У пациентов с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведенного до начала терапии), у которых к концу первых 6 мес терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С (РНК HCV), лечение продолжают еще 6 месяцев (т.е. в общей сложности 12 месяцев). При принятии решения о проведении комбинированной терапии в течение 12 месяцев следует также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз. При проведении клинических исследований установлено, что у пациентов, у которых после 6 месяцев терапии по-прежнему определяется РНК HCV, продолжение лечения не приводит к элиминацииРНК HCV.

При использовании Интрона А в комбинации с рибавирином следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции печени и пациентами старше 50 лет в связи с возможным развитием анемии.

Детям от 3 лет и старше п/к по 3 млн МЕ/м2 2 раза в неделю в комбинации с пероральным приемом рибавирина в дозе 15 мг/кг ежедневно, разделяя эту дозу на утреннюю и вечернюю.

Монотерапия Интроном А. Рекомендуют применять в течение, по крайней мере, 34 месяцев, после этого следует провести определение РНК HCV. Затем лечение продолжают только в том случае, если РНК HCV не выявлена.

Для пациентов, хорошо переносящих терапию, с нормализацией АЛТ на 16 недель лечения, рекомендуемый курс лечения от 18 до 24 месяцев.

Папилломатоз гортани. Рекомендуемая доза 3 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день). Лечение начинают после хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости препарата. Для достижения положительного ответа может потребоваться проведение терапии в течение более чем 6 месяцев.

Волосатоклеточный лейкоз. Рекомендуемая доза Интрона А для п/к введения пациентам после спленэктомии и без нее составляет 2 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 12 месяца лечения. Для нормализации показателей периферической крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может потребоваться до 6 месяцев лечения. Такого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если только при этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжелой непереносимости препарата.

Хронический миелолейкоз. Рекомендуемая доза от 4 до 5 млн МЕ/м2 ежедневно, п/к.

В некоторых случаях эффективной является комбинация Интрона А в дозе 5 млн МЕ/м2, назначаемого ежедневно п/к, с цитарабином (Ara-С) в дозе 20 мг/м2 п/к в течение 10 дней в месяц (максимальная суточная доза 40 мг). После нормализации числа лейкоцитов Интрон Авводят в максимальной переносимой дозе (от 4 до 5 млн МЕ/м2/сут) для поддержания гематологической ремиссии. Интрон А следует отменить через 812 недель лечения, если к этому времени не достигнута, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов.

Тромбоцитоз у больных хроническим миелолейкозом. Рекомендуются те же дозы, что и при лечении хронического миелолейкоза. Коррекция дозы, используемая для контроля числа лейкоцитов, может также применяться для контроля числа тромбоцитов. Клинические данные свидетельствуют о том, что примерно у 1/4 (26%) больных хроническим миелолейкозом отмечается сопутствующий тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500·,109/л). Снижения числа тромбоцитов удавалось добиться у всех больных после 2 месяцев лечения. Число тромбоцитов никогда не было менее 80·,109/л, при ежемесячном контроле.

Множественная миелома. Поддерживающая терапия: пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50%), Интрон А можно назначать в качестве монотерапии п/к в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

Фолликулярная лимфома. В сочетании с химиотерапией Интрон А назначают п/к в дозе 5 млн ME 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Рекомендуют использовать СНОР-режимы химиотерапии. Клинические данные имеются только по применению CHVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона) в виде 6-месячных циклов и последующих 6 циклов, проводимых 1 раз в 2 месяца.

Саркома Капоши, связанная со СПИДом. Оптимальная доза не установлена. Продемонстрирована эффективность Интрона А в дозе 30 млн МЕ/м2 при введении 35 раз в неделю п/к. Препарат также применяли в меньших дозах (1012 млн МЕ/м2/сут) без заметного снижения эффективности. Если заболевание стабилизируется или есть клинический ответ на лечение, терапию продолжают до тех пор, пока не будет отмечен рост опухоли или не потребуется отмена препарата из-за развития тяжелой оппортунистической инфекции или побочного эффекта. Терапия может проводиться в амбулаторных условиях.

Одновременное применение с зидовудином. В клинических исследованиях больные со СПИДом и саркомой Капоши получали Интрон А в сочетании с зидовудином. В большинстве случаев хорошо переносилась пациентами следующая схема лечения: Интрон А в дозе 510 млн МЕ/м2, зидовудин 100 мг каждые 4 ч. Основным токсическим эффектом, ограничивавшим дозу, была нейтропения.

Лечение Интроном А можно начать с дозы 35 млн МЕ/м2/сут. Через 24 нед доза может быть увеличена на 5 млн МЕ/м2/сут до 10 млн МЕ/м2/сут, с учетом переносимости, доза зидовудина может быть повышена до 200 мг каждые 4 ч. Дозу следует подбирать индивидуально с учетом эффективности и переносимости.

Рак почки. Монотерапия: оптимальная доза и схема применения не установлены. Интрон А применяли п/к в дозах от 3 до 30 млн МЕ/м2 3 или 5 раз в неделю или ежедневно. Максимальный эффект наблюдался при п/к применении в дозах от 310 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

В комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ИЛ-2: оптимальная доза не установлена. В комбинации с ИЛ-2 Интрон А применяли п/к в дозах от 320 млн МЕ/м2. В клинических исследованиях частота ответа на лечение была максимальной при п/к введении Интрона А в дозе 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю, дозу подбирали индивидуально во время лечения.

Карциноидные опухоли. Стандартная доза 5 млн ME (39 млн ME) п/к 3 раза в неделю (через день). У пациентов с распространенным процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн ME ежедневно. При хирургическом лечении терапию Интроном А временно приостанавливают на время операции и восстановительного периода после нее. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение.

Злокачественная меланома. Для индукции постоперационной ремиссии Интрон А в/в в дозе 20 млн МЕ/м2/сут 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в виде инфузии в течение 20 мин. Лечение следует начинать в период до 56 дней после хирургического вмешательства. Для поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 10 млн ME/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 нед.

При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном А (в частности при снижении числа гранулоцитов менее 500/мм3 или повышении АЛТ/АСТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз) применение препарата временно прекращают до нормализации показателей. Затем лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50%. Если непереносимость сохраняется или число гранулоцитов уменьшается до 250/мм3, или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.

Хотя оптимальная (минимальная) доза для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон А следует назначать в рекомендуемых дозах с учетом их возможной коррекции из-за токсического действия, как описано выше.

Правила приготовления и введения растворов

Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частиц и изменения цвета раствора. Содержимое флакона или шприц-ручки используют для лечения только одного пациента.

Интрон А раствор для инъекций во флаконах можно использовать для в/в или п/к введения сразу же после набора из флакона необходимой дозы с помощью стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового).

Приготовление раствора для в/в введения. Инфузию следует проводить немедленно после приготовления раствора. Для измерения требуемой дозы препарата можно использовать флакон любого объема, при этом конечная концентрация интерферона альфа-2 в растворе натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу препарата набирают из флакона, добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида в мешок из ПВХ или стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно в течение 20 мин.

Недопустимо одновременное введение других препаратов вместе с Интроном А.

Применение других растворителей недопустимо.

Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят п/к сразу же после присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозы.

Препарат следует достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (до 25 C).

После вскрытия упаковки препарат рекомендуется использовать в течение 4 нед при условии хранения при температуре от 2 до 8 C. Для введения каждой дозы следует использовать новую иглу. После инъекции иглу следует выбросить, а шприц-ручку немедленно поместить в холодильник.