В 1 мл концентрата содержится:
активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг,
вспомогательные вещества: сорбитол 45 мг, молочная кислота 0,9 мг, натрия гидроксид (q.s. для доведения pH), вода для инъекций до 1 мл.
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Прозрачный бледно-желтый или желтый раствор. Допускается зеленоватый оттенок.
Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.
Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.
Метаболизируется, в основном, в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.
Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 минут, во вторую фазу - 2,5 часа и в последней фазе - 14,2 часа. Максимальная плазменная концентрация иринотекана и SN-38 достигалась к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2. С мочой в течение 24 часов выделяется, в среднем, 20 % неизмененного препарата и 0,25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.
Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5-3 раза.
Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.
Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.
Местнораспространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки:
- в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию,
- в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после стандартной противоопухолевой терапии.Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея.
Специфический антидот к иринотекану неизвестен.
Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.
Определение частоты побочных реакций: очень часто(10%), часто (1% - <,10%), иногда (0,1% - <,1%), редко (0,01% - <,0,1%), очень редко (<,0,01%, включая единичные случаи).
Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается, в среднем, у 80% больных, в том числе у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток в 1 мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается, в среднем, у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.
Со стороны системы пищеварения: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 часа (в среднем, через 5 дней) после введения препарата, является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38%. Тошнота и рвота возникает обычно в первый день введения или спустя 24 часа у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из желудочно-кишечного тракта, перфорации кишечника, повышение активности амилазы и липазы.
Острый холинэргический синдром: проявляется ранней диареей в течение 24 часов после введения препарата, а также: конъюнктивит, ринит, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника.
Со стороны центральной нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения, очень редко - транзиторные нарушения речи.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение артериального давления, гиповолемический шок из-за обезвоживания, редко - повышение артериального давления во время или после инфузии.
Со стороны органов дыхания: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - обратимая алопеция, иногда - легкие кожные реакции.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия), часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина, редко - гипокалиемия и гипонатриемия, очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - развитие анафилактического шока.
Прочие: повышенная утомляемость, местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.
Глюкокортикостероиды повышают риск развития гипергликемии (особенно, при сахарном диабете или при сниженной толерантности к глюкозе) и лимфоцитопении.
Диуретики могут усугублять дегидратацию, возникающую вследствие диареи и рвоты.
В сочетании с живыми или инактивированными вирусными вакцинами может усиливать репликацию вакцинного вируса (усиление побочного действия вакцины) и снижать выработку антител (необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата).
При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.
Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие с недеполяризующими миорелаксантами.
При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).
Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может увеличивать частоту или тяжесть диареи.
Совместное применение иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.
Совместное применение иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP3А4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.
Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
Препарат предназначен только для взрослых.
Необходимо избегать попадания препарата вне сосудистого русла и контролировать возможное появление признаков воспаления в месте инфузии.
При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
В режиме монотерапии: Ирнокамприменяется в дозе 350 мг/м2 поверхности тела в виде 30-90 минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, а также в дозе 125 мг/м2 поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии е перерывом в 2 недели.
В режиме комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза препарата Ирнокам составляет при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели 180 мг/м2 поверхности тела, а при еженедельном введении в течение 4-х недель с последующим 2-х недельным перерывом 125 мг/м поверхности тела. Дозы и режим в ведения фторурацила и фолината кальция подробно описаны в специальной литературе.
Рекомендации по модификации дозы
В режиме монотерапии снижение начальной дозы иринотекана от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а также снижение дозы от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 180 мг/м2 до 150 мг/м2 в режиме комбинированной терапии, может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ECOG-ВОЗ, равного 2.
Введение препарата Ирнокам не следу сопроводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и, особенно, диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели.
При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов 1000/мкл крови и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи или другой негематологической токсичности 3-4 степени, последующие дозы препарата Ирнокам и, при необходимости, фторурацила следует снизить на 15-20%.
Больные с нарушением функции печени
При уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении, следует тщательно контролировать показатели крови больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1,5 раза лечение препаратом Ирнокамследует прекратить.
Больные с нарушением функции почек
Данные по применению отсутствуют.
Больные пожилого возраста
Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0,5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен. Раствор должен быть использован сразу же после разведения.
Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата Ирнокам может быть использован, в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 часов (включая время инфузии) и, в случае хранения при температуре 2-8 С, в течение 24 часов после вскрытия флакона с концентратом.
Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея.
Специфический антидот к иринотекану неизвестен.
Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.
Лечение препаратом Ирнокам следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
У больных, получающих Ирнокам, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.
Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата Ирнокам (у большинства больных, в среднем, через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более шести эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее шести эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием внутрь антибиотиков широкого спектра действия. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия.
Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Ирнокам.
Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.
При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >,38С и количество нейтрофилов <,1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.
Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 часа после введения, быстро и эффективно купируется подкожным введением 0,25 мг атропина (необходимо соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).
У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Ирнокам рекомендовано профилактическое введение атропина.
Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Ирнокам нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Во время лечения препаратом Ирнокам и по крайней мере в течение трех месяцев после прекращения терапии должны применяться надежные меры контрацепции.
Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3А4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Ирнокам головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При приготовлении раствора препарата Ирнокам и обращении с препаратом так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.
При попадании раствора препарата Ирнокам или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой.
Прием препарата может провоцировать развитие судорог, поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими сложными механизмами.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.
По рецепту
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Д-р Реддис Лабораторис Лтд.
115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д.20, стр.1
Тел.: (495) 795-39-39, 783-29-01,
Факс: (495) 795-39-08.