Инструкция

Состав

 

 

Каждая таблетка содержит:

Активные вещества:

Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг,

Вспомогательные вещества:

Коповидон К 28 - 426,9 мг, сорбитана лаурат - 41,95 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг, второй слой: натрия стеарилфумарат - 6,15 мг, кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг,

пленочное покрытие: Опадрай II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20 %, краситель железа оксид красный E172 - 0,15 %).

 

 

Лекарственная форма

 

 

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Описание

 

 

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт Э и АС.

 

 

Фармакодинамика

 

 

Препарат Калетра - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны invitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов invitro.

В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее нс получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32. 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >, 400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра, 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L241, L33F, М361, 147V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру invitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50 % вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше EC50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза. Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ 400 копий/мл определялась у 93 % (25/27), 73 % (11/15) и 25 % (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в 10 раз, 10-40 раз и 40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была 50 копий/мл у 81 % (22/27), 60% (9/15) и 25 % (2/8) пациентов соответственно.

Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

 

 

 

Фармакокинетика

 

 

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира invitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом. противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ- положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Cmax) 9,8 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 2,7 мкг/мл. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 36,7 мкг - ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена нс была.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев из ВИЧ - положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях invitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов. в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89 % радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 2,3% и 82,6 2,5 % от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 % и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.

Прием один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пиши средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Cmax) составила 11,8 = 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 61,4 мкг - ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.

Дети

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57.5 мг/м два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.

Средние равновесные AUC, Cmin, и Сmax лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 31,1 мкг - ч/мл, 8,2 2,9 и 3,4 2,1 мкг/мл, соответственно, и 85,8 36,9 мкг - ч/мл, 10,0 3,3 и 3,6 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше 8 лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью, однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира но 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30 %-ому увеличению AUC лопинавира и 20 %-ому увеличению Сmax по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 % но сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел Противопоказания ).

Беременность и послеродовой период

Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и Сmах лопинавира у беременных женщин в третьем триместре беременности по сравнению со вторым триместром беременности.

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:

Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-иифицированных беременных женщин
Фармакокинетический	2-ой	3-ий	Послеродовой
Параметр	триместр	триместр	период
	n=171	n=23	n=172
AUC0-12 (мкг - ч/мл)	68,7	61,3	94,3 (30,3)
	(20,6)	(22,7)
Сmах	7,9(21,1)	7,5(18,7)	9,8 (24,3)
Сpredose (мкг/мл)	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
Cpredose - концентрация препарата в крови до приема
очередной дозы.
1 n=18 для Сmах
2 n=16 для Cpredose

Лекарственное взаимодействие

Смотри также разделы Противопоказания, С осторожностью, Особые указания, Взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Лопинавир/ритонавир invitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел Противопоказания).

Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в терапевтических концентрациях.

Лопинавир/ритонавир invivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования. Лопинавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Клинические рекомендации указаны в разделе Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

 

 

Показания к применению

 

 

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

 

 

Противопоказания

 

 

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

 

 

Применение при беременности и кормлении грудью

 

 

Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин во время беременности.

Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

 

 

Побочные действия

 

 

Взрослые пациенты

Самым частым, побочным эффектом, связанным с приемом лопинавира/ритонавира, была диарея от легкой до средней степени тяжести. Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень часто 1/10, часто 1/100, но <,1/10, нечасто 1/1000, но <,1/100, редко 1/10000, но <,1/1000).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Редко: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: диарея.

Часто: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул.

Нечасто: диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит.

Редко: дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени.

Менее чем у 2% наблюдался холангит.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, извращение вкуса.

Редко: возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, нейропатия, потеря вкуса и тремор.

Менее чем у 2% наблюдались: апатия, церебральный инфаркт и судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: сосудистые нарушения.

Редко: повышение артериального давления, стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.

Менее чем у 2% наблюдались: фибрилляция, предсердий, ортостатическая гипотензия.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: липодистрофия.

Нечасто: сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд и гипергидроз.

Редко: сухость кожи, экзема, идиопатический капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже.

Менее чем у 2% наблюдалась гипертрофия кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: миалгия, артралгия.

Редко: остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов.

Менее чем у 2% наблюдалась мышечная слабость.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: дегидратация, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела.

Редко: мужской гипогонадизм, снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурекемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактатацидоз, липоматоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: бронхит.

Редко: кашель, одышка, отек легких.

Менее чем у 2% наблюдался бронхоспазм.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Редко: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств

Нечасто: шум в ушах.

Редко: нарушения зрения, гиперакузия, и головокружение, нарушения равновесия.

Инфекции

Редко: бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фоликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в том числе грипп).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.

 

Общие

Часто: астения.

Нечасто: боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание.

Редко: озноб, периферический отек, боль в груди, спленомегалия.

Изменения лабораторных показателей

Очень часто: повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГТТП).

Часто: Увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы печеночных тестов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), амилазы.

Нечасто: повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение клиренса креатинина, снижение толерантности к глюкозе.

Редко: нейтропения, повышение активности щелочной фосфатазы.

Менее чем у 2% наблюдались: увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.

Дети

Профиль побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диарея и сыпь.

Часто также наблюдались: вирусные инфекции, запор, панкреатит, гепатомегалия, сухость кожи, лихорадка, повышение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, повышение натрия, повышение калия, повышение кальция, повышение билирубина, повышение СГПТ/АЛТ, повышение СГОТ/АСТ, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натрия, снижение калия, снижение кальция, снижение нейтрофилов.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема и брадиаритмия.

 

 

 

Способ применения и дозы

 

 

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.

Взрослые пациенты

Рекомендуемая пероральная доза препарата Калетра составляет:

- По четыре таблетки Калетра 100/25 мг (400/100 мг) два раза в день независимо от приема пищи.

- По восемь таблеток Калетра 100/25 мг (800/200 мг) один раз в день независимо от приема пиши для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

- Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

- У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток Калетра до 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз в день.

Дети

Применение препарата Калетра один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток Калетра (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м2 и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0,6 м2 или для детей младше 3-х лет существует раствор препарата Калетра для приема внутрь.

Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток Калетра 100/25 мг, основанные на ППТ.

Таблица № 1

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира
Площадь поверхности	Рекомендуемое количество таблеток по
тела* (м2)	100/25 мг при приеме два раза в день
>, 0,6 до <,0,9	2 таблетки (200/50 мг)
>, 0,9 до <, 1,4	3 таблетки (300/75 мг)
>, 1,4	4 таблетки (400/100 мг)

*Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ, м2 = Ц(рост, см масса тела, кг)/3600.

Таблица № 2

Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Площадь поверхности тела (м2)	Рекомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день
0,6 до 0,8	2 таблетки (200?50 мг)
0,8 до 1,2	3 таблетки (300/75 мг)
1,2 до 1,7	4 таблетки (400/100 мг)
1,7	5 таблеток (500/125 мг)

Таблицы № 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток Калетра 100/25 мг по массе тела.

Таблица № 3

Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день
От 7 до <, 15 кг	Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 25 кг	2
>, 25 до 30 кг	3
>,35 кг	4s
s Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.

Таблица 4.

Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир
Масса тела (кг)	Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день
От 7 до <, 15 кг	Прием таблеток нс рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 20 кг	2
>, 20 до 30 кг	3
>, 30 до 45 кг	4*
>, 45 кг	5
* Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований не требуется корректировки дозы препарата Калетра во время беременности и в послеродовой период.

 

 

 

Передозировка

 

 

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

 

 

Особые указания

 

 

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калетра больным с легким и средней степени тяжести нарушением функции печени. Применение лопинавира/ритонавира противопоказаноу больных с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим, необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов, терапия лопинавиром/ритонавиром должна быть отменена.

ВИЧ инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов.

Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активностей трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетинговых исследований у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы нс представляется возможным.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациенты, у которых наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе или отклонении лабораторных показателей (например, повышение активности липазы или амилаза) должны быть обследованы, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение препаратом Калетра должно быть прекращено.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII.Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и IIIстепени при приеме лопинавира/ритонавира у больных с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных. принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >, 60 мс по сравнению с исходным значением, интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс. В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс: не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением горба буйвола, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом Калетра не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределении жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена должно проводиться в соответствии со стандартной клинической практикой.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы).

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. Па фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacteriumavium, цитомегаловирус, Pneumocystisjiroveci (Pneumocystiscarinii) или Mycobacteriumtuberculosis). что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлении может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличии их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению е таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (дли приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином, применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира, применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калетра может увеличить риск кровотечении.

Совместное применение препарата Калетра и колхицина не рекомендуется из-за потенциального увеличения нервно-мышечной токсичности колхицина (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой.

 

 

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

 

 

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

 

 

Форма выпуска

 

 

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 25 мг.

 

 

Условия отпуска из аптек

 

 

По рецепту

 

 

Условия хранения

 

 

При температуре от 15 до 30 С. Хранить в местах, недоступных для детей.

 

 

Срок годности

 

 

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.