КАНСИДАС
Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: каспофунгина ацетат 60,6 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 54,6 мг)* или 83,9 мг (эквивалент каспофунгина в виде безводного основания 75,6 мг)*
вспомогательные вещества: сахароза 39,0 мг или 54,0 мг, маннитол 26,0 мг или 36,0 мг, уксусная кислота ледяная 2,0 мг или 2,7 мг, натрия гидроксид q.s. до pH 6,0.
* - включая избыток для обеспечения соответствующей дозировки активного вещества (50 мг и 70 мг соответственно)
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Описание
Твердая лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.
Фармакодинамика
Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis.
КАНСИДАС® является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез ?-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих ?-(1,3)-D -глюкан не присутствует.
In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).
Исследования на чувствительность проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus) и М27-АЗ (для рода Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).
Фармакокинетика
Распределение
После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая ?-фаза, за которой следует ?-фаза с периодом полувыведения (Т1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения препарата и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная ?-фаза с Т1/2 от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченого [3Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [3Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связанного с белками меченого [3Н] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. В ходе дальнейшего процесса метаболизма, включая гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.
Выведение
Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.
Показания к применению
Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (вызванную Candida или Aspergillus).
Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее.
Инвазивный аспергиллез у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее, включая амфотерицин В, в т.ч. липосомальный и/или итраконазол.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 3 месяцев.
Препарат содержит сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать данный препарат.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинического опыта по применению препарата у беременных и женщин в период грудного вскармливания нет.
В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.
Поскольку нет данных о поступлении каспофунгина в молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Суточная доза препарата КАНСИДАС® вводится взрослым (>18лет) путем медленной внутривенной инфузии (>1 часа) 1 раз в сутки.
Эмпирическая терапия
В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинической и микробиологической эффективности препарата. Эмпирическая терапия должна проводиться до полного разрешения нейтропении. При подтверждении грибковой инфекции больные должны получать препарат не менее 14 дней терапию препаратом КАНСИДАС® следует продолжать не менее 7 дней после исчезновения клинических проявлений как грибковой инфекции, так и нейтропении. Суточную дозу препарата КАНСИДАС® можно увеличить до 70 мг в том случае, если суточная доза 50 мг хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта. Несмотря на то, что увеличение суточной дозы до 70 мг не продемонстрировало увеличения эффективности, данные по безопасности предполагают, что прием препарата в вышеуказанной дозе имеет хорошую переносимость.
Инвазивный кандидоз
В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии не менее 14 суток после последнего получения гемокультуры. Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение до разрешения нейтропении.
Безопасность и эффективность многократного применения суточных доз до 150 мг (диапазон: от 1 до 51 дня, среднее: 14 дней) были изучены у 100 взрослых пациентов с инвазивным кандидозом. Высокая доза препарата КАНСИДАС® в целом хорошо переносилась пациентами, однако эффективность препарата в высокой дозе была в целом схожа с эффективностью препарата у пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 50 мг.
Инвазивный аспергиллез
В первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг, во второй и последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг в сутки.
Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления пациента от иммуносупрессии и клинического эффекта. Информация об эффективности введения суточной дозы 70 мг пациентам, у которых суточная доза 50 мг не приводит к ожидаемому клиническому ответу, отсутствует. Данные по безопасности указывают на хорошую переносимость при увеличении суточной дозы до 70 мг. Эффективность доз выше 70 мг у пациентов с инвазивным аспергиллезом изучена недостаточно.
Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз
Суточная доза составляет 50 мг в сутки, терапию следует продолжать не менее 7-14 дней после исчезновения симптомов. Информация об эффективности введения нагрузочной дозы 70 мг отсутствует.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.
Снижение функции почек, половые и расовые различия
Не требуют коррекции дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Взрослым пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней степени (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная доза препарата КАНСИДАС® уменьшается до 35 мг в сутки (на основании фармакокинетических данных), однако нагрузочная доза 70 мг в первые сутки лечения сохраняется, если имеются соответствующие показания.
Клинического опыта применения препарата у взрослых пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
При одновременном применении препарата КАНСИДАС® с индукторами клиренса лекарственных препаратов (рифампицином, эфавирензом, невирапином, фенитоином, дексаметазоном или карбамазепином) должна рассматриваться возможность повышения суточной дозы препарата КАНСИДАС® до 70 мг/м2 для указанной группы пациентов (но не превышая допустимую дозу 70 мг).
Дети
Суточная доза препарата КАНСИДАС® вводится детям (от 3 месяцев до 18 лет) путем медленной внутривенной инфузии (>1 часа) 1 раз в сутки.
Доза препарата рассчитывается с учетом площади поверхности тела пациента по формуле Мостеллера (см. "Приготовление раствора препарата КАНСИДАС® для внутривенных инфузий детям").
Для всех показаний в первый день вводится разовая нагрузочная доза 70 мг/м2 (не должна превышать допустимую дозу 70 мг), в последующие дни - 50 мг/м2 в сутки (не должна превышать допустимую дозу 70 мг). Продолжительность терапии определяется индивидуально и зависит от показания к назначению (см. общие рекомендации по применению у взрослых пациентов в данном разделе).
Суточную дозу препарата КАНСИДАС® можно увеличить до 70 мг/м2 в том случае, если суточная доза 50 мг/м2 хорошо переносится пациентом, но не дает ожидаемого клинического эффекта (не должна превышать допустимую дозу 70 мг). Несмотря на то, что увеличение суточной дозы до 70 мг/м2 не продемонстрировало увеличения эффективности, данные по безопасности предполагают, что прием препарата в вышеуказанной дозе имеет хорошую переносимость.
При одновременном применении препарата КАНСИДАС® с индукторами клиренса лекарственных препаратов (рифампицином, эфавирензом, невирапином, фенитоином, дексаметазоном или карбамазепином) должна рассматриваться возможность повышения суточной дозы препарата КАНСИДАС® до 70 мг/м2 для детей (но не превышая допустимую дозу 70 мг).
Клинического опыта применения препарата у детей с любой степенью печеночной недостаточности нет.
Применение у детей
Эффективность и безопасность применения препарата КАНСИДАС® у детей с 3 месяцев до 18 лет коррелирует с достаточной доказательной базой клинических исследований у взрослых пациентов, исследований фармакокинетики у детей и дополнительных данных проспективных исследований, на основании которых препарат успешно применяется у детей по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов (см. раздел “Показания к применению”).
Нет данных о безопасности и эффективности препарата КАНСИДАС® у новорожденных детей и детей младше 3 месяцев.
Инструкция по приготовлению раствора
Не используются растворители, содержащие декстрозу (?-D- глюкозу), поскольку в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, КАНСИДАС® нестабилен.
КАНСИДАС® не смешивается и не вводится одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, поскольку нет данных о его совместимости с другими препаратами для внутривенного введения.
Следует осмотреть готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета.
Приготовление раствора препарата КАНСИДАС® для внутривенных инфузий взрослым
Этап 1. Приготовление первичного раствора во флаконе
Перед разведением холодный флакон с препаратом КАНСИДАС® необходимо довести до комнатной температуры и в условиях соблюдения асептики добавить 10,8 мл одного из следующих растворителей: стерильная вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий, бактериостатическая вода для инъекций с метилпарабеном, пропилпарабеном или бактериостатическая вода для инъекций с 0,9% бензиновым спиртом. Концентрация препарата в растворе составит 7,0 мг/мл (флакон 70 мг) или 5,0 мг/мл (флакон 50 мг).
Белый или почти белый порошок препарата КАНСИДАС® должен полностью раствориться. Осторожно перемешивают содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Осматривают первичный раствор, чтобы убедиться в отсутствии взвешенного осадка или изменения цвета. Приготовленный таким образом первичный раствор можно хранить во флаконе до 24 часов при температуре не выше 25°С.
Этап 2. Приготовление конечного инфузионного раствора препарата КАНСИДАС®
Раствор для инфузий готовится в условиях соблюдения асептики. В качестве растворителей используются 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл инфузионного растворителя (стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий или раствор Рингера с лактатом), добавляют соответствующее количество подготовленного на 1 этапе первичного раствора препарата КАНСИДАС® (как показано в Таблице 2 ниже). При введении суточной дозы 50 мг или 35 мг объем добавляемого растворителя может быть уменьшен до 100 мл.
Нельзя использовать мутный или содержащий осадок раствор.
Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать:
- в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре (не выше 25°С)
- в течение 48 часов при хранении в холодильнике (2-8°С).
КАНСИДАС® вводится путем медленной внутривенной инфузии (>1 часа).
Особые указания
При применении препарата КАНСИДАС® наблюдались случаи возникновения анафилаксии. При анафилаксии применение препарата КАНСИДАС® должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.
Имеются отдельные сообщения об аллергических реакциях, включающих сыпь, отек лица, ангионевротический отек, зуд, ощущение жара и бронхоспазм, при возникновении которых может потребоваться прекращение применения препарата и/или назначение соответствующего лечения.
Одновременное применение препарата КАНСИДАС® и циклоспорина изучалось на взрослых здоровых добровольцах и взрослых пациентах. У некоторых здоровых взрослых добровольцев, принимавших две дозы циклоспорина 3 мг/кг с каспофунгином, наблюдалось транзиторное повышение активности АЛТ и ACT (не более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), которое исчезало при отмене препаратов. Также при одновременном применении препарата КАНСИДАС® и циклоспорина наблюдалось увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. В ретроспективном исследовании 40 пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 1-290 дней (в среднем 17,5 дней), не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Как и следовало ожидать, у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или трансплантацией цельного органа отклонения со стороны “печеночных” ферментов встречались в большинстве случаев, однако ни у одного пациента не было отмечено повышения активности АЛТ, связанного с применением препарата. Повышение активности ACT, возможно связанное с терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, было отмечено у 5 пациентов, но во всех случаях не более чем в 3,6 раза по сравнению с верхней границей нормы. У 4 пациентов препарат был отменен в связи с отклонениями показателей активности “печеночных” ферментов по различным причинам. Из них 2 случая отмены могли быть обусловлены как терапией препаратом КАНСИДАС® и/или циклоспорином, так и другими возможными причинами. В исследованиях инвазивного аспергиллеза принимали участие 6 взрослых пациентов, которым терапия препаратом КАНСИДАС® и циклоспорином совместно проводилась в течение 2-56 дней ни у одного из этих пациентов не отмечалось повышения активности “печеночных” ферментов. Полученные данные позволяют предположить, что препарат КАНСИДАС® может назначаться одновременно с циклоспорином в тех случаях, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, 70 мг.
Упаковка:
По 50 мг или 70 мг каспофунгина во флаконе из бесцветного стекла тип I (USP) вместимостью 10 мл, укупоренным резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.
Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Условия хранения
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
Мерк Шарп и Доум Б.В