Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Дозировка 150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Дозировка 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

Капецитабин in vitro не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы и, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

У больных раком толстой кишки после приема капецитабина внутрь концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме - 8,9.

Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина - 5-дезокси-5-фторуридина (5-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата - предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой концентрация-время (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальная концентрация (С_mах) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, ФУ и -фтор--аланина (ФБАЛ) составили, соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC_0- - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение. По данным исследований in vitro в плазме крови человека связь с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФУ составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм. В печени капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который превращается в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей. В дальнейшем происходит трансформация, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы до активного метаболита ФУ.

AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ метаболизируется до неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются и в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер. Равновесная концентрация 5-ФУ достигается к 14 дню от начала приема и далее остается неизменной.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5%, кишечником - 2,6%, около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастатическим поражением, фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При различной степени почечной недостаточности (от легкой до тяжелой) фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью, 5-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождается увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания к применению

Рак молочной железы

- Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

- Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

- Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания

Симптомы острой передозировкивключают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда:

При одновременном применении капецитабина с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), возможно нарушение показателей свертывания и кровотечения, вследствие усиления их эффектов. Кровотечения могут возникнуть через несколько дней или месяцев от начала лечения капецитабином.

В исследованиях лекарственного взаимодействия после приема варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличивал AUC S-изомера варфарина на 57%, при этом отмечалось повышение международного нормализованного отношения (МНО) на 91%. Поскольку R-изомер не подвергался воздействию, результаты исследования показывают, что капецитабин ингибирует изофермент CYP 2С9, но не влияет на изоферменты CYP1A2 и CYP 3А4.

У пациентов, одновременно принимающих препарат Капаметин ФС и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время и МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Фенитоин

При одновременном применении капецитабина и фенитоина повышается концентрация фенитоина в плазме крови, вследствие подавления изофермента CYP2C9. Рекомендуется регулярный контроль концентрации фенитоина в плазме.

Антациды

При совместном применении капецитабина с антацидами (содержащими алюминия и магния гидроксид) отмечается небольшое повышение концентрации капецитабина и 5-ДФЦТ в плазме крови, на метаболиты 5-ДФУР, ФУ и ФБАЛ они не влияют.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Токсический эффект капецитабина может усилиться за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику.

Соривудин и его аналоги

Описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ. Данное взаимодействие может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов, из-за подавления дигидропоримидиндегидрогеназы. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось, кроме варфарина. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с субстратами цитохрома Р4502С9.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопурииола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Передозировка

Симптомы острой передозировкивключают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Особые указания

Терапию капецитабином проводят под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Капаметин ФС.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов.

Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2-ой степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарея 3-ей степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции, диарея 4-ой степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичностипри лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальцемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Капецитабин может вызвать развитие таких серьезныхкожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Капаметин ФС прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Степень тяжести развития проявлений токсичности варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капаметин ФС следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Капаметин ФС должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Капецитабин может вызватьгипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом отмечается гипербилирубинемия >,3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >,2,5хВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получающих монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентом.

У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, могут развиваться чаще.

У пациентов 65 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, может увеличиться частота нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

У пациентов 60 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, может увеличиться частота связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковой у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капаметин ФС пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Капаметин ФС должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Применение препарата у пациентов с сохраненным репродуктивным потенциалом

Во время терапии препаратом Капаметин ФС и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении препарата Капаметин ФС могут развиваться такие побочные явления как головокружение, снижение остроты зрения, слабость, тошнота и др. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.