Состав

Состав на 1 капсулу: активное вещество: кризотиниб - 200 мг, 250 мг. вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2.50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83,00/103.75 мг, кальция фосфат 83.00/103.75 мг. карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг. магния стеарат 12.00/15.00 мг. Состав желатиновой капсулы: Дозировка 200 мг: корпус капсулы -желатин 44.27 мг. титана диоксид 1.33 мг, крышечка капсулы - желатин 29,55 мг, титана диоксид 0.60 мг. краситель железа оксид красный (Е 172) 0.25 мг. Дозировка 250 мг: корпус капсулы - желатин 55.99 мг, титана диоксид 1.14 мг, краси тель железа оксид красный (Е 172) 0.47 мг. крышечка капсулы - желатин 37,33 мг, титана диоксид 0.76 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,31 мг. Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, нропиленгликоль 3-7 %. краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %. аммиака раствор концентрированный 1-2%, калия гидроксид 0.05-0.1 %. вода очищенная 15-18%.

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Дозировка 200 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с наднисыо черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ200" - на корпусе. Содержимое капсулы - белый или слегка жел товатый порошок. Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и корпусом розового цвета, с надписью черного цвета "Pfizer" - па крышечке н "CRZ250" - на корпусе. Содержимое капсулы - белый или слегка желтоватый порошок.

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецензоров тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния АЕК и отдельных ее мутаций). Кризотнниб является также ингибитором рецепторов фактора роста геиатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотнниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность АЕК. и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимыс фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EME4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотинпба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакоди нами веского ингибирования фосфорилирования продуктов слияния АЕК (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. 11а фоне приема кризотинпба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотинпба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Сmax ) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг- 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы. При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация дос тигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступ ность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %. У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Сmax приблизительно па 14%. Таким образом, кризотипиб можно принимать вне зависимости от приема пищи. Метаболизм и выведение В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилированис с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2 фазы. При однократном приеме кризотиниба терминальный период нолувывсдсния из плазмы крови составлял 42 ч. При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводи тся через кишечник и ночки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и ночки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз. Распределение Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%. вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотипиб является субстратом Р -гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1. Пациенты с нарушением функции почек Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мип до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациен го" с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба. После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. AUC и Сmах кризотиниба повышались па 79 % и 34 %, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (cм. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались). Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН). Пациенты с нарушением функции печени Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени нс исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизирустся печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени. Возраст Фармакокинетика кризотиниба нс меняется в зависимости от возраста. Масса тела и пол. Пол п масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Этническая принадлежность Было установлено, что предполагаемая равновесная АПС у жителей Азии па 23-37 % выше, чем у представителей других этнических групп. Применение у детей Безопасность и эффективность кризотиниба у детей нс установлены. Влияние на функцию сердца У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Показания к применению

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (АLК).

Противопоказания

- гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата - нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН - нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе - одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермеита CYP3A, а также с субстратами изофермеита CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами") - беременность, период грудного вскармливания -детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc. предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® н комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изофсрмснтом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных п хорошо контролируемых исследований применения кризотипиба в период беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®. должны использовать адекватные методы контрацепции. При применении препарата Ксалкори® в период беременности пли при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод. Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. 13 период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери. В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Побочные действия

Побочное действие Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гспатотоксичность, ИЗЛ или нневмопит и удлинение интервала QT. Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у > 25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз. снижение аппети та, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакций представлена последующей классификации:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые - брадикардия (в том числе синусовая) частые - снижение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок. Со стороны органов чувств: очень частые - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты нолей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света). Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагня, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоееодипия, глоссит, хейлнт, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта. орофарингеальная боль) частые - диспепсия нечастые - печеночная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта. Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности "печеночных" трансаминаз* (АЛТ, ACT, гаммаглутамилтрансферазы), нарушение функции печени частые - повышение активности щелочной фосфатазы. Со стороны органов кроветвореня: очень частые - нейтропения (фебрильная нейтропения. снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец частые - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина нечастые - тромбоцитопения. Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита частые - гипофосфатемия. Со стороны нервной системы: очень частые - нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизсстезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, ноли нейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница. Со стороны дыхательной системы: частые - ИЗЛ (острый респираторный дистресс- синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель. Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь. Со стороны мочевыделншелытй системы: частые - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс ночки. Со стороны онорно-двнгательного аппарата: очень частые - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабост ь, мышечная ат рофия. Прочие: очень частые - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка. * Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Способ применения и дозы

Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема нищи. Капсулы следует проглатывать целиком. Перед применением препарата Ксалкори® у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью АКК поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов. Рекомендуемая доза кризотипиба составляет 250 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии. В случае пропуска приема дозы кризогиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной. Коррекция дозы. В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризогиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьши ть до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки. Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлении Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria Гог Adverse Events). в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня <= 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг I раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекции дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня < I степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 mi I раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии. в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией. г частота сердечных сокращений менее 60 уд/ мин. д постоянная отмена препарата для восстановления. Нарушение функции печени Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиииб у больных е нарушением функции печени должен применяться с осторожностью. Нарушение функции почек Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация кризотипиба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори® до 250 мг 1 раз в сутки. После приема препарата как минимум в течение 4 недель, дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотипиба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось. Пожилые пациенты У пожилых пациентов нс требуется коррекции начальной дозы.

Передозировка

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.

Особые указания

Имеются сообщения о разви тии лекарс твенно-индуцированной гена i о токсичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0,5 %. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпыо). На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или ппевмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или ппевмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или ппевмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен. При появлении или усугублении нарушений зрения, в том числе диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых двух недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано нс было. Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами. Па фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в том числе активности АЛТ, ACT и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации СТСАЕ. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы". Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (е подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации СТСАЕ, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы". При применении кризотиннба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы". Рекомендуется избегать применения кризотиннба у пациентов с врожденным синдромом удлинения ин тервала QT. Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиннба па частоту сердечных сокращений может нс проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок. головокружение, снижение артериального давления) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиннба и других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (например, бета-адреноблокаторов, недигидропнридиновых блокаторов "медленных" кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигокеин). Рекомендуется ежемесячно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"). На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.)

Форма выпуска

Капсулы 200 мг и 250 мг По 10 капсул в ПВХ/алюминисвый блистер. По 1 или 6 блистеров вместе с инструкцией но применению в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн