Состав

1 таблетка содержит:

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением С и 60 на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакодинамика

Механизм действия

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфата (ТФ). Зидовудина-ТФ и ламивудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41,67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций.

Данные мутации к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации зидовудина и ламивудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4 клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации зидовудина и ламивудина или комбинации зидовудинсодержащих режимов терапии и ламивудина приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия зидовудином или ламивудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину и/или ламивудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Зидовудин и ламивудин широко используются как компоненты комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы APT, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Фармакокинетика

Всасывание

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность зидовудина составляет 60-70%, а ламивудина 80-85%.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения для зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro).

Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.

Установлено, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение между концентрацией зидовудина и ламивудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5, соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

5-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (систем транспорта органических катионов), составляет более 70%.

При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина и ламивудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей, его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%.

Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м² площади поверхности тела и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м².

Доза 180 мг/м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC₂₄ 10,7 ч х мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 10,9 ч х мкг/мл).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) снижена у детей в возрасте младше 12 лет.

Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Зидовудин и ламивудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания к применению

Препарат ЛАМИ-ЗИДОКС показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг.

Противопоказания

Симптомы

Сведения о случаях передозировки препарата ЛАМИ-ЗИДОКС ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке зидовудина или ламивудина кроме тех, которые перечислены в разделе Побочное действие. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению зидовудина и ламивудина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют.

Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять препарат ЛАМИ-ЗИДОКСв первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат ЛАМИ-ЗИДОКСможно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Имеются данные о незначительно транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению APT во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин, ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Побочные действия

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты.

В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они зидовудином, ламивудином или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания.

В состав препарата ЛАМИ-ЗИДОКС входят зидовудин и ламивудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов.

Комбинированная APT может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной (горб буйвола) и грудных областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица.

Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадии ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100 и <,10), не часто (1/1 000 и <,1/100), редко (1/10 000 и <,1/1 000), очень редко (1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Зидовудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.

Эти побочные реакции чаще возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100 в 1 мм³. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики

Редко: тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия).

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.

Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).

Редко: гепатит.

Нарушение со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Взаимодействие

Поскольку препарат ЛАМИ-ЗИДОКС содержит зидовудин и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов.

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы крови, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы крови, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные препараты, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом ЛАМИ-ЗИДОКС.

Взаимодействия, обусловленные наличием зидовудина

Атовахон

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме крови глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сутки и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин

Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в виде таблеток. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме крови. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат ЛАМИ-ЗИДОКС и фенитоин.

Пробенецид

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин

Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 4834%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата ЛАМИ-ЗИДОКС.

Диданозин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.

Флуконазол

Совместное применение с флуконазолом в дозировке 400 мг 1 раз в сутки и зидовудином в дозировке 200 мг 3 раза в сутки приводят к увеличению AUC зидовудина на 74% (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ- ГТ)), т. к. доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно. Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Потенциально незначительно уменьшает концентрацию зидовудина в плазме крови за счет индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Вальпроевая кислота

Совместное применение вальпроевой кислоты в дозировке 250 мг или 500 мг 3 раза в сутки и зидовудина в дозировке 100 мг 3 раза в сутки приводят к увеличению AUC на 80% (ингибирование УДФ-ГТ). Требуется мониторинг симптомов токсичности зидовудина.

Ранитидин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекция дозы.

Рибавирин

Были получены сообщения об усилении анемии при применении рибавирина, когда зидовудин применялся в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, однако точный механизм остается необъясненным. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и инозин пранобекс могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом ЛАМИ-ЗИДОКС, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата ЛАМИ-ЗИДОКС и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата ЛАМИ-ЗИДОКС, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты нежелательных реакций зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата ЛАМИ-ЗИДОКСс лекарственными препаратами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм

Прием триметоприма/сульфаметаксозола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.

Залцитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат ЛАМИ-ЗИДОКС в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин

При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связан с мутацией в одном и том же кодоне гена обратной транскриптазы (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Диданозин

Взаимодействие не изучено. Не требуется коррекции дозы.

Флуконазол

Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Вальпроевая кислота

Взаимодействие не изучено. Поскольку доступны ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.

Ранитидин

Взаимодействие не изучено. Клинически значимое влияние маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов). Не требуется коррекции дозы.

Кладрибин

Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между кладрибином и ламивудином. Поэтому совместное применение кладрибина и ламивудина не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Препарат ЛАМИ-ЗИДОКСпринимается внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом ЛАМИ-ЗИДОКСдолжны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Вс количество полученной смеси необходимо принять незамедлительно.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза препарата ЛАМИ-ЗИДОКС - по 1 таблетке 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата ЛАМИ-ЗИДОКС, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (зидовудин или ламивудин), можно применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных по применению препарата ЛАМИ-ЗИДОКС у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении лиц пожилого возраста необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу зидовудина и ламивудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата ЛАМИ-ЗИДОКС невозможно индивидуально подобрать дозы зидовудина и ламивудина, рекомендуется применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Передозировка

Симптомы

Сведения о случаях передозировки препарата ЛАМИ-ЗИДОКС ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке зидовудина или ламивудина кроме тех, которые перечислены в разделе Побочное действие. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению зидовудина и ламивудина.

Особые указания

- При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина. Врачам следует руководствоваться информацией при применении этих препаратов.

- Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.

- Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат ЛАМИ-ЗИДОКС, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции

Несмотря на прием препарата ЛАМИ-ЗИДОКС или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат ЛАМИ-ЗИДОКС, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациента, например один раз в 1-3 месяца.

Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом ЛАМИ-ЗИДОКС, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 х 10⁹/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата ЛАМИ-ЗИДОКС невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших зидовудин и ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. При появлении у пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышения значений биохимических маркеров. Следует рассматривать возможность развития панкреатита.

Следует прекратить прием препарата ЛАМИ-ЗИДОКС до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (учащенное и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость)).

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска.

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира (горб буйвола), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.

Хотя все препараты из классов ИП ВИЧ и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность APT играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения. Отдаленные последствия этих нежелательных реакций пока неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата ЛАМИ-ЗИДОКС следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев.

У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном применении рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима APT с целью отмены зидовудина.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность зидовудина не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, использующих комбинированную APT, увеличивается риск развития серьезных и потенциально приводящих к смерти нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии для лечения гепатита В или С, также обратитесь к соответствующей инструкции по применению для используемых лекарственных препаратов.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов.

Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными.

Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно.

Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT.

Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось специального изучения влияния зидовудина и ламивудина на способность управления автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клинической состояние пациента, а также характер побочных эффектов зидовудина и ламивудина.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С.

Срок годности

3 года.