Состав

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакодинамика

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Микофенолата мофетил (ММФ) является 2-морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты (МФК). МФК - это мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет начальный каскад реакций синтеза нуклеотида гуанозина без внедрения в ДНК. Пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут использовать различные метаболические пути. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК (площади под кривой концентрация - время), составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величиныAUC_МФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUC_МФК) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). ln vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<,1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>,100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <,25 мл/мин/1,73 м²) AUC_МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC_0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преимущественным повреждением желчных протоков, такие как первичный билиарный цирроз, могут продемонстрировать другое влияние на метаболизм МФК.

У пациентов детского возраста (<,18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) значение AUC_МФК сравнимо с таковым у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC_МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У больных пожилого и старческого возраста (65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Показания к применению

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >,1.25 м² (примерный возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата почки в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения аллогенного трансплантата сердца и печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Данных о передозировке ММФ у человека нет. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>,100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста

Применение ММФ во время беременности противопоказано.

Терапию ММФ нс следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при иснользовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начата терапии).

До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перснесенной 1 гистерэктомии).

Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии микофенолата мофетилом.

Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, волчья пасть, заячья губа, дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать микофенолата мофетил до тех нор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потеициальном вреде для плода.

Грудное вскармливание

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностыо развития серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Взаимодействие

Ацикловир. При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации фенольного глюкуронида МФК (МФКГ) и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды (алюминия гидроксид и магния гидроксид)и ингибиторы протонной помпы (ИПП). При одновременном применении ММФ и антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) или ингибиторов протонной помпы (включая лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение экспозиции МФК. Однако, значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПП и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ уровень МФК снижался в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата ММФ с ИПП.

Колестирамин. После применения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC для МФК на 40 %. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Циклоспорин. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении приема циклоспорина можно ожидать увеличение AUC для МФК примерно на 30 %.

Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно.

Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.

Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрсл (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), ММФ (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого воздействия на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.

Триметоприм / сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Одновременное применение с одним из антибактериальных препаратов не влияет на системную экспозицию МФК. Но одновременное применение ММФ в комбинации е норфлоксацином и мстронидазолом снижает AUC_0-48 МФК на 30% после однократного приема ММФ.

Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (С_mах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом значение AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастало примерно на 20 %.

Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70 % (AUC_0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулоновой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 50 %. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления неизвестно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Лекарственные средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции: следует с осторожностью применять средства, препятствующие печеночно-кишечной рециркуляции, но причине потенциального снижения ими эффективности ММФ.

Севеламер. Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_mах и AUC_0-12 для МФК на 30 % и 25 %, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 ч после приема микофенолата мофетила, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Другие взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Лечение препаратом Микофенолата мофетил-ТЛ должны начинать и проводить специалисты по трансплантологии, с соответствующей квалификацией.

Взрослые пациенты

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г (4 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г - 8 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 12 капсул по 250 мг).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1,5 г (6 капсул 250 мг) 2 раза в сутки (суточная доза 3 г - 12 капсул по 250 мг).

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <,1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

У больных с тяжелой хроническойпочечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²) после АТ сердца и печени ММФ противопоказан. Однако в особых случаях у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после АТ сердца и печени вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения при применении ММФ следует избегать доз выше 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел Особые указания).

Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У больных пожилого и старческого возраста (>,65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г (4 капсулы по 250 мг) 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1,5 г (6 капсул по 250 мг) 2 раза в сутки.

Дети

- профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста старше 12 лет (при площади поверхности 1,25-1,50 м²⁾ перенесших трансплантацию почки, возможно применение капсул в разовой дозе 750 мг (3 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 1,5 г - 6 капсул но 250 мг),

- при площади поверхности более 1,50 м² возможно применение капсул по 1 г (4 капсулы по 250 мг) два раза в сутки (суточная доза 2 г - 8 капсул по 250 мг),

- данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Передозировка

Данных о передозировке ММФ у человека нет. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Развившиеся при передозировке нежелательные явления совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к иммунносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена доза препарата. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>,100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Особые указания

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе комбинированную терапию с ММФ, входят в группу повышенного риска возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи. По всей видимости, этот риск связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью терапии.

Есть общие рекомендации по минимизации риска возникновения рака кожи: необходимо ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей с помощью соответствующей закрытой одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Пациенты, принимающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости срочно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечения, неожиданном появлении гематом или других признаках угнетения костного мозга. Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивпую терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует рекомендовать консультацию невролога для исключения ПМЛ.

У пациентов, перенесших трансплантацию ночки и принимавших ММФ. наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ. для выявления пациен тов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы иммуносупрессивной терапии.

У пациентов, принимающих ММФ, возможна реактивация латентной вирусной инфекции, такой как гепатит В или С.

У пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития ПККА. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение дозы иммунодепрессантов может поставить под угрозу трансплантат, поэтому изменение лечения таких пациентов должно осуществляться под пристальным контролем.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то, с точки зрения теории, его не следует назначать пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гииоксантингуаниифосфорибозилтрансферазы (синдромы Леши-Найена и Келли-Зигмиллсра).

Пациентов необходимо информировать, что во время лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективна и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. В случае необходимости противогриппозной вакцинации следует руководствоваться национальными рекомендациями.

Поскольку применение препарата может быть ассоциировано с повышенным риском нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ММФ должен назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.

ММФ не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить его эффективность.

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы ММФ пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако необходим тщательный контроль. По пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени, или имеющим тяжелую почечную недостаточность, данные отсутствуют.

Лабораторный контроль

Пациентам, получающих ММФ, необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел Дозирование в особых случаях). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

У пациентов пожилого возраста риск возникновения нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом и при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Поскольку ММФ в экспериментах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолата мофетила-ТЛ. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата, а также его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая профиль выявленных побочных реакций при приеме ММФ, таких как головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, тремор, сонливость, спутанность сознания, осуществлять вождение автотранспорта, управлять механизмами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, необходимо с учетом профиля побочных эффектов. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 250 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, ООО