Состав

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Капсулы 20 мг

Мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3), светло-коричневого цвета, с надписью N20 красного цвета.

Капсулы 30 мг

Мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4), розового цвета, с надписью N30 красного цвета.

Содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.

Фармакодинамика

Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки, при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного

тракта. Максимальное время всасывания Тmах находится в диапазоне от 1,5 до 3 часов с пиком концентрации в крови (Сmах) около 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания винорелбина.

Распределение

Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное - 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%). Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-О-деацетил-винорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 (27,7-43,6) часов. Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем

0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества. Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства винорелбина не было исследовано. Однако, благодаря низкому уровню почечной элиминации, уменьшение дозы винорелбина в случае сниженной функции почек не показано.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов ( 70 лет) не изменяется. Однако, поскольку пожилые пациенты могут быть ослаблены, следует соблюдать меры предосторожности при увеличении дозы винорелбина.

Показания к применению

- немелкоклеточный рак легкого,

- распространенный рак молочной железы.

Противопоказания

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является

подавление функции костного мозга,иногда - в сочетании с инфекцией,лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков,факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Навельбин противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала приема препарата.

Побочные действия

Побочные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень частые - 1/10 назначений ( 10%), частые - 1/100 назначений (1% но <,10%), нечастые - 1/1000 назначений (0,1% но <, 1%), редкие - 1/10000 назначений (0,01% но <,0,1%), очень редкие - менее 1/10000 назначений (<, 0,01%), постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций.

Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропенические инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении.

Частота неизвестна: нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, приводящая к нейтропении (наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней, кумулирования гематотоксичности не отмечено), анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Часто: нейтропения 4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 С, фебрильная нейтропения.

Нечасто: сепсис, септицемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: тяжелая гипонатриемия.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение или потерю

сухожильных рефлексов.

Часто: нейромоторные расстройства,головная боль,головокружение,расстройство вкусового восприятия.

Нечасто: атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрительного восприятия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: сердечная недостаточность,нарушение сердечного ритма.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда у пациентов с заболеваниями сердца в

анамнезе или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия,артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и

средостения

Часто: одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея,анорексия, стоматит, боль в животе, запор,

желудочные нарушения.

Часто: эзофагит, дисфагия.

Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость.

Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция (обычно умеренной степени).

Часто: кожные реакции.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

Часто: дизурия, другие мочеполовые нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: слабость, плохое самочувствие, лихорадка.

Часто: боль, включая боль в области опухоли,озноб.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: снижение массы тела.

Часто: увеличение массы тела.

Взаимодействие

Вакцины: в связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется в период проведения химиотерапии осуществлять вакцинацию живыми (ослабленными) вакцинами.

Итраконазол: увеличение нейротоксичности винорелбина вследствие

увеличения концентрации винорелбина в плазме в результате снижения его

метаболизма в печени.

Фенитоин: возможно снижение противосудорожного действия фенитоина,

снижение эффективности и увеличение токсичности винорелбина.

Цистатин: отсутствует взаимное влияние при комбинированном применении винорелбина и цисплатина. Однако, частота случаев гранулоцитопении при использовании комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем в случае

монотерапии винорелбином.

Цитостатики: возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую

очередь - миелосупрессии.

Пероральные антикоагулянты: возможно взаимное усугубление побочных эффектов, следует производить систематический контроль МНО (международного нормализованного отношения), а также тщательный контроль общего состояния пациента.

Циклоспорин, такролимус: выраженная иммуносупрессия с риском

лимфопролиферации.

Ингибиторы изофермента CYP ЗА4 (например, кетоконазол): увеличение нейротоксичности винорелбина вследствие увеличения концентрации винорелбина в плазме крови в результате снижения его метаболизма в печени.

Индукторы изофермента CYP ЗА4 (например, рифампицин): снижение

эффективности и увеличение токсичности винорелбина вследствие усиления его метаболизма в печени.

Индукторы и ингибиторы цитохрома Р450: возможно изменение фармакокинетики винорелбина.

Митомицин С: усиление пульмонологической токсичности митомицина (риск развития бронхоспазма, острой дыхательной недостаточности наблюдались редкие случаи развития интерстициальной пневмонии).

Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: поскольку известно, что алкалоиды барвинка являются субстратом для Р-гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Навельбин с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Противорвотные препараты, такие как 5НТЗ антагонисты (например, ондансетрон, гранисетрон) не влияют на фармакокинетику препарата Навельбин.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Капсулы рекомендуется принимать во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая во рту.

Частота приемов препарата и продолжительность курса лечения определяются лечащим врачом.

Рекомендованные дозы препарата Навельбин (капсулы) в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA)

Для пациентов с площадью поверхности тела 2м2 общая разовая доза не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.

Дозировку следует определять, исходя из гематологических показателей.

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <,100000 клеток/мкл крови введение препарата откладывают до восстановления их количества.

Режим монотерапии

- Первые три приема

Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг/м2 один раз в неделю.

- Последующие приемы

После третьего приема рекомендуется увеличить дозу препарата до 80 мг/м2 один раз в неделю.

Увеличение дозы возможно в том случае, если в течение трех недель приема препарата в дозе 60 мг/м2 в неделю абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 - 1000 клеток/мкл не более одного раза.

Если в период применения препарата в дозе 80 мг/м² АЧН становится ниже 500 клеток/мкл или более чем один раз уменьшается до уровня 500-1000 клеток/мкл, следует отложить следующее введение препарата до восстановления АЧН и принимать препарат в дозе 60 мг/м² в неделю в течение трех последующих недель.

Для определения возможности вновь увеличить дозу с 60 мг/м² до 80 мг/м² следует оценить гематологические показатели.

Режим комбинированной терапии

Дозы и схемы должны быть адаптированы под протокол лечения.

Для комбинированных режимов, в которых чередуется пероральный прием препарата Навельбин капсулы и внутривенное введение препарата Навельбин концентрат для приготовления раствора для инфузий, следует учитывать, что прием препарата внутрь в дозах 60 мг/м² и 80 мг/м² приводит к концентрации винорелбина в крови, сопоставимой с концентрацией,достигающейся при внутривенном введении препарата в дозах 25 мг/м² и 30 мг/м² соответственно.

Передозировка

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является

подавление функции костного мозга,иногда - в сочетании с инфекцией,лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков,факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Особые указания

- Лечение препаратом Навельбин капсулы следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

- Терапию проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также концентрацию гемоглобина перед каждым очередным приемом препарата.

- В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

- При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

- Прием препарата Навельбин капсулы связан с риском развития тошноты/рвоты. Рекомендована первичная профилактика с использованием противорвотных средств. В случае возникновения рвоты в течение нескольких первых часов после приема препарата не следует принимать повторную дозу препарата.

- Содержимое капсулы обладает раздражающим действием. Если пациент по ошибке разжевал или рассосал капсулу, необходимо незамедлительно промыть полость рта 0,9% раствором натрия хлорида или водой.

- В случае механического повреждения капсулы контакт с жидким содержимым может привести к ожогу кожи, слизистых оболочек или глаз. Если это

произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида или водой. Поврежденные капсулы нужно передать в медицинское учреждение с целью уничтожения должным образом.

- Препарат Навельбин капсулы не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

-Препарат Навельбин следует использовать с осторожностью с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение препарата с фенитоином, итраконазолом, живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется.

- В состав оболочки капсулы входит сорбитол. Препарат не следует принимать пациентам, страдающим непереносимостью фруктозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, головокружение, нарушение зрительного восприятия).

Форма выпуска

Капсулы 20 мг, 30 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре от 2 С до 8 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.