Состав

1 флакон с препаратом содержит:

активный компонент: оксалиплатин 50 мг и 100 мг,

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат 450,0 мг и 900,0 мг.

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Лиофилизат (порошок или компактная масса) белого цвета.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет никаких доказательств, что оксалиплатин метаболизируется посредством цитохрома Р450.

Оксалиплатин подвергается экстенсивному метаболизму, при этом препарат не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы после 2-х часовой инфузии. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в том числе монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки исследования.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится почками в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м² в контрольной группе с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) более 80 мл/мин), у пациентов с легкой (КК от 50 до 80 мл/мин) и средней степенью нарушения функции почек (КК от 30 до 49 мл/мин), и в дозе 65 мг/м² у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек, соответственно, на 30%, 65% и 84%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Показания к применению

- Адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом и кальцием фолинатом,

- диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальцием фолинатом),

- рак яичников (в качестве 2-ой линии терапии).

Противопоказания

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.

Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину не известен.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять препарат Оксалиплатин-Эбеве при беременности. Контролируемых исследований применения оксалиплатина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты оксалиплатина.

Неизвестно проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, поэтому во избежание потенциального токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто ( 1/10), часто (1/100, <,1/Ю), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000) и очень редко (<,1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: анемия, лейкопения,нейтропения, тромбоцитопения,лимфопения,

часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении,

редко: гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения, нарушения вкуса,

часто: головокружение, менингизм, депрессия, бессонница,

нечасто: повышенная нервозность,

редко: дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). В большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов ослабевает или они полностью купируются. Однако у 3% пациентов через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит, нарушения зрения,

редко: транзиторное снижение остротызрения, выпадение полей зрения, невритглазного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: ототоксичность,

редко: снижение слуха, неврит слуховогонерва, глухота.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

очень часто: кашель, одышка,

часто: ринит, инфекции верхнихдыхательных путей, боль в областигрудной клетки,

редко: фиброз легких, интерстициальныезаболевания легких, иногда с развитиемлетального исхода.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея,стоматит, мукозит, боль в области живота,запор, потеря аппетита,

часто: диспепсия, икота, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровотечение изжелудочно-кишечного тракта (в т.ч. изпрямой кишки),

нечасто: кишечная непроходимость, в т. ч.паралитическая,

редко: колит, включая случаипсевдомембранозного колита, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: повышение активностищелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназыпеченочных ферментов и концентрациибилирубина,

очень редко: облитерирующий эндофлебитпеченочных вен, в том числе печеночнаяпурпура. узловая регенеративнаягиперплазия печени, перисинусоидальныйфиброз, что клинически может проявлятьсяв виде признаков портальной гипертензиии/или увеличением активностипеченочных трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: гематурия, дизурия, изменениечастоты мочеиспускания, повышениеконцентрации креатинина в плазме крови,

очень редко: гемолитико-уремическийсиндром, острый тубулярный(канальцевый) некроз, острыйинтерстициальный нефрит, остраяпочечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: алопеция, кожныевысыпания,

часто: шелушение кожи ладоней и стоп,эритематозные высыпания, повышеннаяпотливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: боль в спине,

часто: артралгия, боль в костях.

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто: анорексия, гипергликемия,гипокалиемия, гипернатриемия,

часто: обезвоживание,

нечасто: метаболический ацидоз.

Со стороны сердца

часто: боль за грудиной.

Со стороны сосудов

часто: тромбофлебит глубоких вен,тромбоэмболия легочной артерии,кровотечение, повышение артериальногодавления, приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы

редко (при применении монотерапии) иличасто (в комбинации с фторурацилом +/-кальция фолинат) могут наблюдатьсябронхоспазм, ангионевротический отек,гипотензия и анафилактический шок,

частоотмечались случаи таких аллергическихпроявлений, как кожная сыпь (вособенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, повышение массы тела, астения.

При экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, вальпроевой кислотой не отмечалось.

Препарат фармацевтически несовместим с щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды. Не следует смешивать с щелочными лекарственными препаратами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

При однократном внутривенном введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м², непосредственно перед введением фторурацила, никаких изменений сывороточных концентраций фторурацила не наблюдалось.

Способ применения и дозы

Препарат Оксалиплатин-Эбеве применяют только у взрослых в виде внутривенной инфузии в течение 2-6 часов. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес.).

Лечение метастазирующего колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Лечение рака яичников - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами.

Повторное введение препарата Оксалиплатин-Эбеве производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <,1500/мкл и/или тромбоцитов <,50000/мкл) проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <,1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <,50000/мкл) доза препарата Оксалиплатин-Эбеве при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников, и до 75 мг/м² при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию препарата Оксалиплатин-Эбеве следует проводить в течение 6 часов.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза препарата Оксалиплатин-Эбеве должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии). При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, препарат Оксалиплатин-Эбеве должен быть отменен, при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение препаратом Оксалиплатин-Эбеве должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Пациенты с нарушением функции почек. Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Изменение режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Не требуется коррекции режима дозирования при применении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении растворов и введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5% растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250-500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл, при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным!

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) солевые растворы (раствор натрия хлорида). Не смешивать в одной емкости, не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе).

Оксалиплатин может применяться совместно с инфузией кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Раствор препарата для инфузий рекомендуется применять сразу же после приготовления.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.

Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину не известен.

Особые указания

Препарат Оксалиплатин-Эбеве должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Оксалиплатин-Эбеве следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Оксалиплатин-Эбеве следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) были зарегистрированы у пациентов, получающих оксалиплатин в комбинации с другими препаратами химиотерапии. СЗОЛ является редким, обратимым, быстро развивающимся неврологическим осложнением. Основными клиническими проявлениями СЗОЛ являются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, эпилептические припадки, поведенческие расстройства, расстройства сознания (от сонливости до комы) и зрительные нарушения в виде гемианопсии, скотомы, корковой слепоты. Поскольку СЗОЛ является потенциально опасным для жизни неврологическим синдромом и при отсутствии своевременного лечения может осложниться развитием массивного инфаркта головного мозга, особенно важна его ранняя диагностика, определяющая правильность лечения пациентов. Диагностика СЗОЛ основана на визуализации головного мозга при помощи компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение препаратом Оксалиплатин-Эбеве следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Для профилактики и лечения таких симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота и рвота, показано применение противорвотных препаратов. Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении препарата Оксалиплатин-Эбеве в комбинации с фторурацилом.

Пациенты должны быть надлежащим образом проинформированы о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении при применении оксалиплатина и фторурацила, а также о необходимости обратиться к своему лечащему врачу при возникновении указанных нежелательных эффектов для соответствующей коррекции терапии.

При выявлении нарушения функции печени или возникновении портальной гипертензии, которая не связана с наличием метастазов в печени, в очень редких случаях возможно возникновение лекарственно-индуцированного нарушения сосудистого русла печени, а именно развитие облитерирующего эндофлебита печеночных вен.

Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на препарат Оксалиплатин-Эбеве, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение препарата Оксалиплатин-Эбеве в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Оксалиплатин-Эбеве следует применять надежные способы контрацепции. Поскольку оксалиплатин обладает генотоксическим эффектом, который может быть необратимым, мужчинам желающим иметь детей, рекомендуется рассмотреть вопрос по сохранению спермы до начала лечения.

При использовании препарата Оксалиплатин-Эбеве должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната, при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось исследований о влиянии препарата Оксалиплатин-Эбеве на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Проявление побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота, рвота, транзиторная потеря зрения, другие неврологические симптомы, могут в различной степени влиять на способность занятием потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг и 100 мг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.