Состав

1 шприц-тюбик/автоинжектор ПроКлик^ТМ (0,5 мл) с раствором для подкожного введения содержит:

активное вещество: пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа) - 135 мкг или 180 мкг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид - 4,0 мг, бензиновый спирт - 5,0 мг, натрия ацетата тригидрат - 1,3085 мг, уксусная кислота ледяная - 0,0231 мг, полисорбат 80 - 0,025 мг, натрия ацетата раствор 10% до рН 6,0, уксусная кислота 10% - до pH 6, 0, вода для инъекций - до 0,5 мл.

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Пегилированный интерферон альфа-2а представляет собой конъюгат ПЭГ (бис- монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli.

Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина.

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность препарата Пегасис не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и анти пролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 ч. Через 24 ч концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью, однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рис. 1).

1) монотерапия, 48 недель

2) комбинация с рибавирином, 48 недель

Ось X: Время (дни) после введения препарата Пегасис 3 раз в неделю

Ось Y: Средняя равновесная концентрация (нг/мл)

Рисунок 1. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2 а у больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию препаратом Пегасис 180 мкг/неделю при комбинацию Пегасис/рибавирин.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (CL/F) и увеличенном периода полувыведения.

У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХИН), получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении препарата Пегасис в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилoй возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой концентрация - время (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концетрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9,1 и 10,3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Больные с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили подкожно в области плеча.

Показания к применению

Хронический гепатит С

Хронический гепатит С у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (в том числе с или без цирроза печени, с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ) в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В HBеAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Противопоказания

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние препарата Пегасис на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17- эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты препарата Пегасис не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных аффектов не отмечалось. Однако при лечении препаратом Пегасис, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Пегасис не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли Пегасис или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия препарата Пегасис или рибавирина на ребенка во время кормления грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином нe следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии (см. инструкцию но медицинскому применению рибавирина).

Побочные действия

Хронический гепатит С

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В

На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

Хронический гепатит С - пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис у 12% больных, а отмене рибавирина у 13% больных, получавших лечение в течение 72 недель. В группе больных, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис в 6%, а отмене рибавирина - в 7%. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (метилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (Нb менее 10 г/дл у 26% пациентов), нейтропения (АЧН менее 750 клеток/мкл у 30% пациентов), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности препарата Пегасис (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у 1% - 2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении препаратом Пегасис/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение препарата Пегасис не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом Пегасис в комбинации с рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и при пострегистрационном использовании

Для описания частоты побочных реакций в клинических исследованиях используются следующие категории: очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000), очень редко (<,1 /10000). Для побочных реакций, полученных из спонтанных сообщений при пострегистрационном использовании препарата, используется категория частоты неизвестно (частота не может быть вычислена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции,

нечасто - пневмония, инфекции кожи,

редко - эндокардит, наружный отит,

неизвестно - сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования:

нечасто - новообразование печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия,

редко - панцитопения,

очень редко - апластическая анемия,

неизвестно - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - саркоидоз, тиреоидит,

редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит,

очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек,

неизвестно - отторжение печеночных и почечных трансплантатов, болезнь Фогга-Коянаги-Харада.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

часто - гипотиреоз, гипертиреоз,

нечасто - сахарный диабет,

редко - диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - анорексия,

нечасто - дегидратация.

Нарушения психики:

очень часто - депрессия*, беспокойство, бессонница*,

часто - эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо,

нечасто - суицидальные мысли, галлюцинации,

редко - суицид, психические расстройства,

неизвестно - мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания,

часто - нарушения памяти, обморок, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость,

нечасто - периферическая нейропатия, редко - кома, судороги, неврит лицевого нерва,

неизвестно - ишемический инсульт.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - затуманенное зрение, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия,

нечасто - кровоизлияние в сетчатку,

редко - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы,

очень редко - потеря зрения,

неизвестно - отслойка сетчатки (серьезные случаи).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто - вертиго, боль в ухе,

нечасто - потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, периферические отеки, покраснение,

нечасто - артериальная гипертензия,

редко - инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит,

неизвестно - ишемия периферических сосудов.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - одышка, кашель,

часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле,

нечасто - свистящее дыхание,

редко - интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея*, тошнота*, боль в животе*,

часто - рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость

десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта,

нечасто - желудочно-кишечное кровотечение,

редко - пептическая язва, панкреатит,

неизвестно - ишемический колит, пигментация языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто - нарушение функции печени,

редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи,

часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, поражения кожи, реакции фотосенсибилизации, ночные поты,

очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - миалгии, артралгии,

часто - боли в синие, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные спазмы,

редко - миозит, неизвестно - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто - импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - лихорадка, озноб*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*,

часто-боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

редко - передозировка.

*Эти побочные реакции встречались часто (1/100, <,1/10) у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших монотерапию препаратом Пегасис

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные показатели

Терапия препаратом Пегасис сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии препаратом Пегасис и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением Нb), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0,749-0,5 х 10⁹), а у 5% пациентов - тяжелая нейтропения (АЧН: <,0,5 х 10⁹).

Антитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших Пегасис, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия препаратом Пегасис ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис и терапию препаратом Пегасис/ рибавирином, соответственно.

Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис, и у 14% больных, получавших Пегасис/рибавирин, была зарегистрирована анемия (Нb <,10 г/дл).

Взаимодействие

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия препаратом Пегасис 180 мкг/неделю в течение 4-х недель нe влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин-добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Пегасис является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) теофиллина примерно на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис, по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии препаратом Пегасис.

Моноинфекция вирусом гепатита С и вирусом гепатита В

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с XГС терапия препаратом Пегасис 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг, медиана дозы 95 мг) на 10-15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Азатиоприн: при применении рибавирина в комбинации с азатиоприном возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу - фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. При возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить (см. также Особые указания).

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов с ХГС и препаратом Пегасис и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сутки и пегилированного интерферона альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно для лечения ХГВ ассоциируется с повышенным риском развития периферической нейропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической нейропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных). Таким образом, комбинация препарата Пегасис и телбивудина противопоказана.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме.

Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Фармацевтическая несовместимость

Запрещается смешивать Пегасис с другими лекарственными средствами, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Передозировка

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Пегасис). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Пегасис.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения препаратом Пегасис всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

- число тромбоцитов 90000 клеток/мкл,

- абсолютное число нейтрофилов 1500 клеток/мкл,

- компенсированная функция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей),

- количество CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл или CD4+ 100 - <,200 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 <,5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v. 1,5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. Пегасис (в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином) следует применять с осторожностью при гемоглобине менее 12 г/дл.

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический - через 4 недели, дополнительные лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии (в том числе мониторинг концентрации глюкозы в крови).

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

Терапия препаратом Пегасис связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновение анемии (Нb <,10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Нужно соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

В литературе описаны случаи возникновения панцитопении и супрессии костного мозга через 3-7 недель после начала применения рибавирина в комбинации с азатиоприном. Миелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и азатиоприна. После возобновления одного из видов лечения (противовирусная терапия или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивался (см. также Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование препарата Пегасис у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис , наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии препаратом Пегасис следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата Пегасис наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию препаратом Пегасис/ рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, хроническая сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать электрокардиограмму. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печеночной недостаточности Пегасис следует отменить. Так же как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности AЛT, несмотря на снижение дозы, или, если это увеличение сопровождается повышением концентрации прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза препарата Пегасис была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Имеются сообщения о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi- Harada (VKH) syndrome) у пациентов ХГС, получавших лечение интерфероном. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховой аппарат, мозговые оболочки и кожу. При подозрении на синдром Фогта-Коянаги-Харада необходимо прекратить противовирусное лечение и рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероидной терапии.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении препаратом Пегасис в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерпа и тромбоз артерий или вен сетчатки. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении препаратом Пегасис наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Больные после трансплантации

Безопасность и эффективность монотерапии препаратом Пегасис или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени и других органов и тканей не установлены. Как при назначении других интерферонов альфа, при применении препарата Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином выявлены случаи отторжения печеночных и почечных трансплантатов.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составила 3%.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактацидоза. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Нb, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddI). Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с ко-инфекцией. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис следует немедленно отменить.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения препаратом Пегасис и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с XГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии препаратом Пегасис в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических явлений.

Рост и развитие (дети)

У детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лег, получавших препарат Пегасис в комбинации с рибавирином, после 48 недель терапии часто наблюдалась задержка роста и замедление прироста массы тела. Через 2 года после завершения лечения снижение процентиля для массы тела на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями наблюдалось у 16% детей, а снижение процентиля для роста на 15 и более процентилей - у 11% детей.

Данные длительного периода наблюдения предполагают маловероятность ассоциации терапии препаратом Пегасис с устойчивым торможением роста у детей. Через 5-6 лет после завершения лечения у детей с наблюдавшимся снижением процентиля для роста на 15 и более процентилей по сравнению с исходными значениями через 2 года после завершения лечения показатели роста возвращались к показателям, сравнимым с исходными значениями, или были выявлены причины задержки роста, не связанные с проводимым лечением.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пегасис оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 135 мкг/0,5 мл и 180 мкг/0,5 мл.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Транспоритрование

При температуре 2-8 С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Срок годности

3 года (шприц-тюбики).

2 года (автоинжекторы ПроКлик^ТМ).

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.