Состав

1 флакон содержит:

активное вещество: пертузумаб - 420 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидин - 43.5 мг, уксусная кислота ледяная - 9.2 мг, сахароза - 575.1 мг, полисорбат 20 - 2.8 мг, вода для инъекций до 14 мл.

Концентрация пертузумаба 30 мг/мл.

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Описание

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка коричневатого цвета жидкость.

Фармакодинамика

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом. Иммуногенность

Приблизительно у 6.2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены АТА. Однозначная связь образования антител к перту- зумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина тощей массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует. Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 3.07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения Vc и объема распределения пертузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.239 л/сут, период полувыведения (Т1/2) приблизительно равен 17.2 дням.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (>,65 лет) и старческого (>,75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба. Пациенты с нарушением функции почек

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (клиренс креатинина (КК) 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК<,30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Показания к применению

Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.

Противопоказания

Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

противопоказано

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>,10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в том числе симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Поскольку препарат Перьета использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>,1/10), часто (>,1/100 и <,1/10), нечасто (>,1/1000 и <,1/100), редко (>,1/10000 и <,1/1000) и очень редко (<,1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом). Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита. Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны сердца: часто - нарушение функции левого желудочка, в том числе застойная сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, часто - плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи, часто - паронихий.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<,10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>,10%)).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только препарата Пе- рьета большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>,1.5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>,1.5%) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10.8% после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела, из данных явлений 2.5% и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него.

Взаимодействие

Признаков фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета и трасту- зумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено. Совместимость

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета . Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Способ применения и дозы

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам имму- ногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации >,2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования.

Препарат Перьета вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Режим дозирования

Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 минут.

Препарат Перьета

Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60 минутной инфузии.

Трастузумаб

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуется следующий режим дозирования:

нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии,

поддерживающая доза - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде внутривенной капельной инфузии в течение 30-90 минут.

Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной.

Доцетаксел

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м в виде внутривенной инфузии, после чего препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м в последующих циклах.

Длительность лечения

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета следует прекратить.

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении пертузумаба составил менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60 минутной внутривенной капельной инфузии, не ожидая следующего планового введения.

Если перерыв во введении пертузумаба составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной инфузии.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Перьета не рекомендуется.

Препарат Перьета следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Указания по модификации дозы доцетаксела смотри в инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета и трастузумаба должно быть приостановлено как минимум на 3 недели в следующих случаях:

- снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%,

- значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >,10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >,45% или 40-45% при снижении на <,10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение препаратом Перьета и трастузумабом следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превосходит риск.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Инфузию следует прервать немедленно при развитии серьезной реакции гиперчувствительности.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция дозы у пожилых пациентов и у пациентов старческого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек

Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени

Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Внимание! Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета . Препарат Перьета следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида. Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Перьета не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.

Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3.36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1.68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Передозировка

Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Особые указания

Лечение препаратом Перьета следует проводить только под наблюдением онколога.

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета , наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ, по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

ФВЛЖ следует оценить перед применением препарата Перьета и регулярно (например, каждые 3 месяца) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40-45% при снижении на >,10% от исходного уровня до лечения, применение препарата Перьета и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3-х недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.

При применении препарата Перьета возможно развитие инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. При введении препарата Перьета следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 минут после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 минут после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата, с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответсвии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 420 мг/14 мл По 420 мг/14 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Хоффманн-Ля Рош Лтд.