Состав

1 флакон содержит:
2 г + 0,25 г
Активные вещества:
Пиперациллин натрия,

2085,0 мг

эквивалентно пиперациллину

2000,0 мг

Тазобактам натрия,

268,3 мг

эквивалентно тазобактаму

250,0 мг

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Описание

Гигроскопичный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляет бактерицидную активность за счет ингибирования синтеза как клеточной перегородки, гак и клеточной стенки бактерий. Тазобактам, бета-лактам, структурно связанный с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно обуславливают устойчивость к действию пенициллинов и цефалоспоринов, но он не ингибирует АmрС ферменты, или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет бактерицидный спектр действия пиперациллина, включая в него многие бактерии, вырабатывающие бета-лактамазы и обладающие устойчивостью к пиперациллину. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики Время превышения минимальной подавляющей концентрации (Т>МIС) рассматривается в качестве основного определяющего фармакодинамического фактора эффективности пиперациллина. Механизмы устойчивости к препарату Существует два основных механизма устойчивости к пиперациллину/тазобактаму: Инактивация пиперациллинового компонента теми бета-лактамазами, которые не подавляются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярного класса В, С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту против бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBLs) ферментных групп молекулярного класса А и D. Изменения пенициллин-связывающих белков (PBPs), приводящие к уменьшению сродства пиперациллина к молекулярной мишени в клетке бактерии. В дополнение к этому, изменения в проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия генов мембранных каналов, осуществляющих активный транспорт из бактериальной клетки многих лекарственных веществ, могут быть основной или одной из причин устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению. Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы) Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii Escherichia coli Haemophilus influenza (исключая ?-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы) Klebsiella pneumonia Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм) Грамотрицательные анаэробы: Группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgaris) В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна. Не менее чем в отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена. Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувсгвительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы) Streptococcus agalactiae + Streptococcus pneumoniae + (только пенициллин-чувствительные штаммы) Streptococcus pyogenes + Streptococcus spp. группа Viridans + Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri Moraxella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Providencia stuartii Providencia rettgeri Salmonella enterica Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica + Не продуцируют ?-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения 4 г/0,5 г в течение 30 минут составляют соответственно 298 мкг/мл и 34 мкг/мл.

Распределение

Как пиперациллин, так и тазобактам приблизительно на 30 % связываются с белками плазмы крови. На связывание с белками и того, и другого компонента не влияет присутствие других соединений. Связывание с белками метаболита тазобактама незначительно.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяется по тканям и жидкостям организма, включая слизистую желудочно-кишечного тракта, желчный пузырь, легкие, желчь и костную ткань. Средние концентрации в тканях составляют от 50 % до 100 % от концентрации в плазме крови. Как и для прочих препаратов группы пенициллинов, в отсутствие воспаления мозговых оболочек препарат в малой степени проникает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллина образуется дезэтилметаболит с незначительной антибактериальной активностью. В результате метаболизма тазобактама образуется единственный метаболит, не обладающий микробиологической активностью.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся через почки посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде содержание в моче составляет 68 % от введенной дозы. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном через почки: 80 % введенной дозы в неизменном виде и остальная часть в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтил пиперациллин также выводятся с желчью.

После однократного или многократного введения пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составлял от 0,7 до 1,2 часов независимо от дозы или продолжительности введения инфузии. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса.

Тазобактам не вызывает существенных изменений в фармакокинетике пиперациллина. Пиперациллин несколько снижает клиренс тазобактама.

Особые группы пациентов

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается приблизительно на 25 % и 18 % соответственно у больных циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастает со снижением клиренса креатинина. Происходит соответственно двукратное и четырехкратное увеличение периода полувыведения при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

При гемодиализе удаляется от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама. а также 5 % введенной дозы тазобактама удаляется в виде метаболита. При перитонеальном диализе выводится примерно 6 и 21 % введенной дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, при этом до 18 % тазобактама выводится в виде метаболита.

Детский возраст

Значения клиренса у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет, установленные в ходе популяционного фармакокинетического анализа, сопоставимы с клиренсом у взрослых среднее значение (стандартная ошибка) составило 5,64 (0,34) мл/мин/кг. У детей 2-9 месяцев клиренс пиперациллина составил 80 % от этой величины. Среднее по популяции значение объема распределения пиперациллина (стандартная ошибка) составляет 0,243 (0,011) л/кг и не зависит от возраста.

Пожилой возраст

Средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама возрастал у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми соответственно на 32 % и 55 %. Эта разница может быть обусловлена возрастными изменениями клиренса креатинина.

Раса

Не выявлено различий в фармакокинетике пиперациллина и тазобактама у здоровых добровольцев азиатской (9) и европеоидной (9) расы при однократном введении дозы 4 г/0,5 г.

Показания к применению

Препарат применяется для лечения системных и/или местных бактериатьных инфекций, вызванных чувствительными к тазобактаму и пиперациллину микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

инфекции нижних дыхательных путей
инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные)
интраабдоминальные инфекции
инфекции кожи и мягких тканей
септицемия
гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде)
бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами)
инфекции костей и суставов
смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).
Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

интраабдоминальные инфекции
инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным препаратам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

Детский возраст до 2 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении пиперациллина/тазобактама у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Пиперациллин и тазобактам проходят через плаценту. У беременных женщин препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Пиперациллин в низких концентрациях выделяется с материнским молоком концентрации в материнском молоке тазобактама не изучались. В период лактации препарат можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Тромбоцитопения, анемия*, положительная прямая проба Кумбса. увеличение частичного тромбопластинового времени

Гипоальбуминемия, гипопротеинемия

Головная боль, бессонница

Сыпь, кожный зуд

Взаимодействие

Миорелаксанты недеполяризующего действия

Совместное применение пиперациллина с векуронием бромидом влечет за собой увеличение продолжительности нейромышечной блокады векуронием бромидом. Так как механизмы действия миорелаксантов недеполяризующего действия сходны между собой, следует ожидать, что продолжительность нейромышечной блокады, вызванной любым препаратом данной группы, может увеличиться в присутствии пиперациллина.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении гепарина, пероральных антикоагулянтов и других веществ, способных влиять на свертываемость крови и в том числе на функцию тромбоцитов, следует с большей частотой проводить соответствующие коагуляционные тесты и регулярно их анализировать.

Метотрексат

Пиперациллин может снижать выведение метотрексата, поэтому нужно контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови больных, чтобы избежать токсического действия.

Пробенецид

Как и в случае других препаратов пенициллина, одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама вызывает увеличение периода полувыведения и снижение почечного клиренса как пиперициллина, так и тазобактама однако, это не оказывает влияния на максиматьную концентрацию обоих веществ в плазме крови.

Аминогликозиды

Пиперациллин, как в отдельности, так и вместе с тазобактамом, существенно не изменял фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной почечной функцией или при ее легком или умеренном нарушении. Применение тобрамицина, в свою очередь, существенно не изменяло фармакокинетику пиперациллина, тазобактама и М1 метаболита.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек была выявлена инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином.

Более подробная информация о применении пиперациллина/тазобактама совместно с аминогликозидами представлена ниже в подразделе "Несовместимость с другими препаратами".

Ванкомицин

Не отмечено никакого фармакокинетического взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином.

Влияние на лабораторные анализы

Неэнзиматические методы измерения глюкозы в моче могут привести к ложноположительным результатам, как и в случае других препаратов пенициллина. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Многие химические методы измерения содержания белка в моче могут привести к ложноположительным результатам. Не выявлено влияния на измерение содержания белка в моче методом диагностических полосок.

Результат прямого теста Кумбса может быть положительным.

Иммуноферментный анализ (ИФА) на грибковую инфекцию Platelia Aspergillus, проводимый на оборудовании Bio-Rad Laboratories, может привести к ложноположительному результату у больных, получающих пиперациллин/тазобактам. Были сообщения о перекрестных реакциях при проведении ИФА-теста на Platelia aspergillus на оборудовании Bio-Rad Laboratories с полисахаридами и полифуранозами, не принадлежащими Aspergillus.

Перечисленные выше положительные результаты тестов у больных, получающих пиперациллин/тазобактам, следует подтвердить другими диагностическими методами.

Несовместимость с другими препаратами

Препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе "Способ применения и дозы" совместимых растворителей.

Во всех случаях применения пиперациллина/тазобактама совместно с другими антибиотиками (например, аминогликозидами) лекарственные средства должны вводиться по отдельности. Смешивание пиперациллина/тазобактама с аминогликозидом in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Пиперациллин/тазобактам не следует смешивать с другими лекарствами в шприце или инфузионном мешке, поскольку их совместимость не установлена.

Препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби следует вводить через капельницу отдельно от других препаратов, если их совместимость не доказана.

Из-за химической нестабильности пиперациллина/тазобактама, его не следует использовать в растворах, содержащих натрия гидрокарбонат.

Раствор Рингера, содержащий лактат (раствор Хартмана) несовместим с пиперациллином/тазобактамом.

Пиперациллин/тазобактам не следует добавлять к компонентам крови или гидролизатам альбумина.

Способ применения и дозы

Препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби применяют внутривенно капельно в течение не менее 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/1,5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 часов.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2,25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При иейтропеиии:

У детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата Пиперациллин+Тазобактам Каби составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби дозируется как у взрослых, и его вводят в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

При интраабдомииальиой инфекции: у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) на килограмм массы тела каждые 8 часов.

У детей с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек применяют такую же дозу, как и у взрослых.

Рекомендации по приготовлению раствора

Препарат Пиперациллин + Тазобактам Кави применяется только для внутривенного введения!

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Дозировка/флакон (пиперациллин/тазобактам)

Необходимый объем растворителя

2 г + 0,25 г

10 мл

Растворители, применяемые для растворения препарата, совместимые с препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби:

0,9 % раствор натрия хлорида

стерильная вода для инъекций

5 % раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из перечисленных ниже совместимых растворителей:

0,9 % раствор натрия хлорида

стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл)

5 % раствор декстрозы

6 % солевой раствор декстрана.

Передозировка

Симптомы

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях передозировки препаратом пиперациллин/тазобактам. Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги.

Лечение

В случае передозировки, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Должно проводиться поддерживающее и симптоматическое лечение, соответствующее состоянию больного.

Чрезмерно высокую концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно уменьшить с помощью гемодиализа.

Особые указания

Перед началом лечения препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в том числе, связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и применения эпинефрина (Адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, принимающих препарат Пиперациллин+Тазобактам Каби, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Пиперациллин+Тазобактам Каби и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свёртывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби. Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Данный препарат содержит 2,35 мЭкв. (54 мг) натрия на грамм пиперациллина. что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Пиперациллин+Тазобактам Каби может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния препарата Пиперациллин+Тазобактам Каби на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий 2,0 г + 0,25 г и 4,0 г + 0,5 г.

Упаковка: По 2 г пиперациллина и 0,25 г тазобактама во флаконах прозрачного стекла (тип II) с нанесением риски методом литья или без вместимостью 15 мл или 50 мл. Флаконы укупорены резиновыми (галобутиловыми) пробками и обкатаны алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками для контроля первого вскрытия. По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в коробку картонную. По 4 г пиперациллина и 0.5 г тазобактама во флаконах прозрачного стекла (тип II) с нанесением риски методом литья или без вместимостью 50 мл. Флаконы укупорены резиновыми (галобутиловыми) пробками и обкатаны алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками для контроля первого вскрытия. По 1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в коробку картонную.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ