ПРЕЗИСТА
Состав
1 таб.:
- дарунавира этанолат 433.64 мг, что соотв. содержанию дарунавира 400 мг
Вспомогательные вещества: просолв (целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный) - 369.53 мг, кросповидон - 16.67 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 7.59 мг, магния стеарат - 6.17 мг, краситель опадрай II светло-оранжевый 85F93377 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)) - 33.34 мг.
Противопоказания
Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р-450 3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин) (см. также раздел Взаимодействия с другими лекарственными средствами). Детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).С осторожностью.- У пациентов с нарушениями функции печени.- У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
Побочные действия
Частота для комбинации дарунавир/ритонавир: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение, спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная лабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия, ухудшение памяти, сонливость, транзиторная ишемическая атака.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нечасто - анорексия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, икота.
Со стороны ССС: нечасто - инфаркт миокарда, тахикардия, повышение АД.
Со стороны кожных покровов: нечасто - фолликулит, липоатрофия, алопеция, лекарственный дерматит, гипергидроз, экзема.
Со стороны обмена веществ: инсулинорезистентность, гипергликемия, сахарный диабет, ожирение, перераспределение жира (утрата периферического и лицевого подкожного жира, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, скопление жира в области задней поверхности шеи), полидипсия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, боль в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз, редко - рабдомиолиз (у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия.
Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, токсидермия, сыпь (чаще - макуло-папулёзная), в единичных случаях - мультиформная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.
Лабораторные показатели: часто: гипертриглицеридемия, нечасто: гиперхолестеринемия, гипонатриемия, гиперлактатемия, повышение амилазы, ГГТ, частичного тромбопластинового времени, липазы, АЛТ, ACT, креатинкиназы (у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы), лейкопения, нейтропения, лимфопения, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.
Прочие: ночная потливость, гинекомастия, астения, лихорадка, усталость, озноб, периферические отеки, оппортунистические инфекции.
Взаимодействие
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких
препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, примозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин,
дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).
Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может
быть утрата терапевтического эффекта препарата ПРЕЗИСТА.
Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект препарата ПРЕЗИСТА.
Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы.
Так как диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не
является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении ПРЕЗИСТА/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин
При изучении взаимодействия комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.
Эфавиренз
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и эфавирензом (600 мг один раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому ПРЕЗИСТА/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и невирапином (200 мг два раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат ПРЕЗИСТА необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200мг/100 мг два раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки или 533мг/133,3мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ ритонавир.
Саквинавир
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира, с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом ПРЕЗИСТА независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг один раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир дозу индинавира у
пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг два раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Антагонисты рецепторов CCR5
При одновременном применении комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.
Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов
Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)
Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина, амиодарона, флекаинида и пропафенона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.
Дигоксин
Во всех исследованиях по взаимодействию ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с ПРЕЗИСТА/ритонавир.
Антикоагулянты
Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)
Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.
Исследование взаимодействия между комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения
ПРЕЗИСТА/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25%-50% при совместном назначении с ПРЕЗИСТА/ритонавир.
Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)
Совместное применение ПРЕЗИСТА/ритонавира с тразодоном и дезипрамином может привести к увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и ПРЕЗИСТА/ритонавира следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньших доз тразодона и дезипрамина.
Бензодиазепины (мидазолам парентерально)
Совместное применение ПРЕЗИСТА/ритонавира с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.
Применение ПРЕЗИСТА/ритонавира с пероральным мидазоламом противопоказано.
Нейролептики (рисперидон, тиоризадин)
При совместном применении нейролептиков с ПРЕЗИСТА/ритонавиром их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы нейролептиков.
Колхицин
При совместном применении колхицина с ПРЕЗИСТА/ритонавиром может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина.
Для терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг (1 таблетка), сопровождаемая 0,3 мг (половина таблетки) через 1 час. Курс лечения следует повторить не раньше, чем через 3 дня. Для профилактики обострений для пациентов, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки для пациентов, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг один раз в день (или 0,3 мг два раза в день). Пациентам со сниженной функцией почек или печени не следует назначать колхицин при совместном применении с ПРЕЗИСТА/ритонавиром.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов медленных кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и кларитромицином (500 мг два раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Бозентан
При одновременном применении бозентана и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию ПРЕЗИСТА/ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 часов до начала терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир. Минимум через 10 дней после начала терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день в
зависимости от индивидуальной переносимости.
Флутиказон, будесонид
При одновременном применении ингаляционного флутиказона и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир концентрация флутиказона в плазме может увеличиваться.
Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизируемых ферментом Р450 3А, например будесонида. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказону, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).
Препараты из группы статинов
В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастином или симвастатином.
Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг один раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг один раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы
аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.
Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и ПРЕЗИСТА/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса
Применение омепразола (20 мг один раз в сутки) или ранитидина (150 мг два раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая эти данные, комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)
Одновременное применение салметерола и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в
плазме.
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг два раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения
комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.
Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол)
Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов комбинации и ПРЕЗИСТА/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.
Метадон
В исследовании влияния комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.
Бупренорфин/налоксон
Результаты исследования взаимодействия комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния ПРЕЗИСТА/ритонавира на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме ПРЕЗИСТА/ритонавира и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.
Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства
Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)
При терапии эректильной дисфункции
В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки). Концентрации силденафила оказались
сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир. При необходимости применения ПРЕЗИСТА и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
- При терапии легочной артериальной гипертензии
Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир в течение минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 часа до начала терапии комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир и следует избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией
ПРЕЗИСТА/ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозировке 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.
Рифабутин
Рифабутин является субстратом ферментов CYP450. В изучении взаимодействия ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности ПРЕЗИСТА/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы для ПРЕЗИСТА/ритонавир. Изучение
взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день в комбинации с ПРЕЗИСТА/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При
назначении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг один раз в сутки) или сертралином (50 мг один раз в сутки) и комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина
или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять
одновременно с ПРЕЗИСТА и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают
лечить комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат ПРЕЗИСТА всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения
ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир.
После начала терапии ПРЕЗИСТА пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослые пациенты:
- Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы: 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.
- Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы:
а. не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*: 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды
б. имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*: 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию ПРЕЗИСТА /ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир необходимо с осторожностью назначать у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется.
Дозировки 75 мг и 150 мг разработаны для применения в детской практике.
Дети:
Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию
Рекомендуемая доза ПРЕЗИСТА/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Таблетки ПРЕЗИСТА должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
Рекомендуемая доза таблеток ПРЕЗИСТА и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию
Масса тела (кг) &ge, 20 кг< 30 кг: 375 мг ПРЕЗИСТА/50 мг ритонавира 2 раза в сутки
Масса тела (кг) &ge, 30 кг< 40 кг: 450 мг ПРЕЗИСТА/60 мг ритонавира 2 раза в сутки
Масса тела (кг) &ge, 40 кг: 600 мг ПРЕЗИСТА/100 мг ритонавира 2 раза в сутки
В случае пропуска дозы ПРЕЗИСТА и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приема, следует принять назначенную дозу ПРЕЗИСТА и/или ритонавира как можно скорее. В случае, если после обычного времени приема препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приема препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов.
Пациенты с нарушениями функции печени:
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется.
Передозировка
Лечение: промывание желудка или очистительная клизма, прием активированного угля, общая поддерживающая терапия с контролем основных физиологических показателей, специфический антидот неизвестен. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.
Особые указания
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом ПРЕЗИСТА, поскольку у них чаще встречается дисфункция
печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром
выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат ПРЕЗИСТА необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой
ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки ПРЕЗИСТА содержат желтый краситель солнечный закат (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4% пациентов при приеме ПРЕЗИСТА были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона был зафиксирован редко (< 0,1%). В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз был зафиксирован очень редко (< 0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием препарата ПРЕЗИСТА необходимо немедленно
прекратить.
Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих ПРЕЗИСТА. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение ПРЕЗИСТА пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях ПРЕЗИСТА/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и
без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Данные по применению ПРЕЗИСТА/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. ПРЕЗИСТА/ритонавир необходимо с осторожностью назначать
пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
Гепатотоксичность
При применении комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир наблюдается гепатит, вызванный применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию ПРЕЗИСТА/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации
печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии ПРЕЗИСТА/ритонавир.
Пациенты с заболеваниями почек
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Больные гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных
случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм
такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с
длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.
Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.
Дарунавир метаболизируется ферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту