Дарунавира этанолат 867,28 мг (в пересчете на дарунавир - 800 мг).
Ядро: гипромеллоза 2910 - 13,20 мг, силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая - 177,72 мг, кросповидон - 33,00 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 3,30 мг, магния стеарат - 5,50 мг, пленочная оболочка: ОПАДРАЙтм II темно-красный 85F150004 - 44,00 мг.
В состав ОПАДРАЙ II темно-красный 85F150004 входит частично гидролизованный поливиниловый спирт 40,000 % масс., Макрогол 3350 (Макрогол 4000) 20,200 % масс., титана диоксид 8,850 % масс., тальк 14,800 % масс., железа оксид красный Е172 16,150 % масс.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.
Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. Наиболее частыми побочными эффектами (&ge, 5%) средней или тяжелой степени (2-4 степени) являются диарея, головная боль и боль в животе. Наиболее частыми побочными эффектами (&ge,1%) тяжелой степени (3-4 степени) является изменение лабораторных показателей крови. Другие побочные эффекты 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% пациентов.
2.3% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов.
Данные о побочных эффектах 2-4 степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста/ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 1, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут.
Таблица 1.
Побочные эффекты | Презиста/ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут | лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут |
Со стороны ЦНС: | ||
головная боль | 6.7% | 5.5% |
Со стороны пищеварительной системы: | ||
боли в области живота | 5.8% | 6.1% |
острый панкреатит | 0.6% | 0.6% |
диарея | 8.7% | 15.19% |
диспепсия | 0.3% | 0.3% |
метеоризм | 0.9% | 0.9% |
тошнота | 4.1% | 3.8% |
рвота | 2% | 3.5% |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: | ||
липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия) | 0.9% | 1.7% |
зуд | 1.2% | 0.9% |
сыпь | 2.9% | 4.6% |
синдром Стивенса-Джонсона | 0.3% | 0% |
токсический эпидермальный некролиз* | очень редко | 0% |
острый генерализованный экзантематозный пустулез* | очень редко | 0% |
Аллергические реакции: | ||
ангионевротический отек* | 0.6% | 0% |
крапивница* | 1.2% | 0.6% |
Со стороны костно-мышечной системы: | ||
миалгия | 0.6% | 1.4% |
остеонекроз* | 0.3% | 0% |
Со стороны обмена веществ: | ||
анорексия | 1.5% | 0.9% |
сахарный диабет | 0.6% | 0.9% |
Нарушения общего характера: | ||
астения | 0.9% | 0% |
усталость | 0.9% | 2.9% |
Со стороны иммунной системы: | ||
гиперчувствительность* (к лекарственным препаратам) | 0.6% | 1.4% |
синдром иммунной реактивации | 0.3% | 0.3% |
Со стороны гепатобилиарного тракта: | ||
острый гепатит | 0.3% | 0.9% |
Психические расстройства: | ||
необычные сновидения | 0.3% | 0.3% |
* Выявлено в постмаркетинговом периоде
Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста/ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Лабораторный показатель | Презиста/ритонавир 800/100 мг 1 раз/сут | лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут |
АЛТ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 8.8% | 9.4% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 2.9% | 3.5% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0.9% | 2.9% |
АСТ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 7.3% | 9.9% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 4.4% | 2.3% |
в более 10 раз ВГН (степень 4) | 1.2% | 2.6% |
ЩФ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 1.5% | 1.5% |
в 5 -10 раз выше ВГН (степень 3) | 0% | 0.6% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0% |
Триглицериды | ||
500-750 мг/дл (степень 2) | 2.6% | 9.9% |
751-1200 мг/дл (степень 3) | 1.8% | 5% |
более 1200 мг/дл (степень 4) | 1.5% | 1.2% |
Общий холестерин | ||
240-300 мг/дл (степень 2) | 22.9% | 27.1% |
Более 300 мг/дл (степень 3) | 1.5% | 5.5% |
ЛПНП/холестерин | ||
160-190 мг/дл (степень 2) | 14.1% | 12.3% |
Более 190 мг/дл (степень 3) | 8.8% | 6.1% |
Глюкоза | ||
126-250 мг/дл (степень 2) | 10.8% | 9.6% |
251-500 мг/дл (степень 3) | 1.2% | 0.3% |
Более 500 мг/дл (степень 4) | 0% | 0% |
Панкреатическая липаза | ||
в 1.5-3 раза выше ВГН (степень 2) | 2.6% | 1.7% |
в 3-5 раз выше ВГН (степень 3) | 0.6% | 1.2% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0.9% |
Панкреатическая амилаза | ||
в 1.5-2 раза выше ВГН (степень 2) | 4.7% | 1.7% |
в 2-5 раз выше ВГН (степень 3) | 2.6% | 2.9% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0.6% |
Данные о побочных эффектах 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста/ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут приведены в таблице 3, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут.
Таблица 3.
Система органов | Презиста/ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут | лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут |
Со стороны ЦНС: | ||
головная боль | 2.7% | 3% |
Со стороны пищеварительной системы: | ||
тяжесть в животе | 2% | 0.3% |
боли в области живота | 5.7% | 2.7% |
острый панкреатит | 0.3% | 0.3% |
диарея | 14.4% | 19.9% |
диспепсия | 2% | 1% |
метеоризм | 0.3% | 1% |
тошнота | 7% | 6.4% |
рвота | 5.4% | 2.7% |
Дерматологические реакции: | ||
липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия) | 5.4% | 4.4% |
зуд | 1% | 1% |
сыпь | 5% | 2% |
токсический эпидермальный некролиз* | очень редко | 0% |
острый генерализованный экзантематозный пустулез* | очень редко | 0% |
Аллергические реакции: | ||
крапивница* | 0.3% | 0% |
Со стороны костно-мышечной системы: | ||
миалгия | 1% | 0.7% |
остеонекроз* | 0.4% | |
Со стороны обмена веществ: | ||
анорексия | 1.7% | 2% |
сахарный диабет | 1.7% | 0.3% |
Нарушения общего характера: | ||
астения | 3.4% | 1% |
усталость | 2% | 1.3% |
Со стороны иммунной системы: | ||
синдром иммунной реактивации | 0.3% | 0% |
Со стороны репродуктивной системы: | ||
гинекомастия | 0.3% | 0.3% |
Психические расстройства: | ||
необычные сновидения | 0.7% | 0% |
* Выявлено в постмаркетинговом периоде
Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении комбинации Презиста/ритонавир 600/100 мг 1 раз/сут приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Лабораторный показатель | Презиста/ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут | лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут |
АЛТ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 6.9% | 4.8% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 2.4% | 2.4% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 1% | 1.7% |
АСТ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 5.5% | 6.2% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 2.4% | 1.7% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0.7% | 1.7% |
ЩФ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 0.3% | 0% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 0.3% | 0.3% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0% |
Триглицериды | ||
500-750 мг/дл (степень 2) | 10.4% | 11.4% |
751-1200 мг/дл (степень 3) | 6.9% | 9.7% |
более 1200 мг/дл (степень 4) | 3.1% | 6.2% |
Общий холестерин | ||
240-300 мг/дл (степень 2) | 24.9% | 23.2% |
Более 300 мг/дл (степень 3) | 9.7% | 13.5% |
ЛПНП холестерин | ||
160-190 мг/дл (степень 2) | 14.4% | 13.5% |
более 190 мг/дл (степень 3) | 7.7% | 9.3% |
Глюкоза | ||
126-250 мг/дл (степень 2) | 10% | 11.4% |
251-500 мг/дл (степень 3) | 1.4% | 0.3% |
более 500 мг/дл (степень 4) | 0.3% | 0% |
Панкреатическая липаза | ||
в 1.5-3 раза выше ВГН (степень 2) | 2.8% | 3.5% |
в 3-5 раз выше ВГН (степень 3) | 2.1% | 0.3% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0.3% | 0% |
Панкреатическая амилаза | ||
в 1.5-2 раза выше ВГН (степень 2) | 6.2% | 7.3% |
в 2-5 раз выше ВГН (степень 3) | 6.6% | 2.8% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0% |
Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии
Дерматологические реакции: возможно перераспределение жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).
Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.
Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит, редко - рабдомиолиз.
Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени.
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.
Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).
Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможна утрата терапевтического эффекта препарата Презиста.
Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста.
Препарат принимают внутрь. Препарат Презиста всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир.
Пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы | Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы | |
не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* | имеющие, по крайней мере, 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* | |
800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритотнавиром 100 мг, во время еды | 800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритотнавиром 100 мг, во время еды | 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритотнавиром 100 мг, во время еды |
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V |
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
Однако при невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Презиста/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз/сут , а пациентам, ранее получавшим
ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Презиста/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза/сут.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Данные по применению комбинированной терапии препаратами Презиста/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствуют, поэтому дать специальные рекомендации по дозированию не представляется возможным. С осторожностью следует назначать комбинацию Презиста/ритонавир пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Данные об острой передозировке при приеме препарата Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Информация о лечении комбинацией Презиста/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом Презиста пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки Презиста содержат желтый краситель солнечный закат (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
У 0.4% пациентов при приеме препарата Презиста были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона был зафиксирован редко (< 0.1%). В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз был зафиксирован очень редко (
Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10.3% пациентов, получающих препарат Презиста. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых 4 недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0.5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации Презиста/ритонавир.
Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию Презиста/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию Презиста/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, наблюдалась с одинаковой частотой во всех 3 группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды препарат Презиста следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации Презиста/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.
Данные по применению комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных о том, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
При применении комбинации Презиста/ритонавир наблюдается гепатит, вызванный применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0.5% пациентов, получающих комбинированную терапию Презиста/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии Презиста/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии Презиста/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией Презиста/ритонавир.
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Отпускается по рецепту
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 C.
2 года.