РИФАМПИЦИН-ФЕРЕЙН
Состав
1 капсула содержит: Активное вещество: рифабутин -150 мг.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 1,2 мг, натрия лаурилсульфат - 12,0 мг, магния стеарат - 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 72,0 мг.
Состав капсулы. Корпус: титана диоксид (Е 171) - 0,5000 %, красители: железа оксид красный (Е 172) - 1,0000 %, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) - 1,5967 %, синий патентованный V (Е 131) - 0,0073 %, бриллиантовый черный BN (Е 151) - 0,0415 % вода - 14,50 %, желатин - 82,35 %. Крышечка: титана диоксид (Е 171) - 0,5000 %, красители: железа оксид красный (Е 172) - 1,0000 %, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) - 1,5967 %, синий патентованный V (Е 131) - 0,0073 %, бриллиантовый черный BN (Е 151) - 0,0415 % вода - 14,50 %, желатин - 82,35 %.
Лекарственная форма
Капсулы.
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсул темно-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок фиолетового цвета с белыми вкраплениями.
Фармакодинамика
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении вне- клеточно и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Является селективным ингибитором ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерициден. Высокоактивен в отношении Mycobacterium spp. (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) и другие атипичные микобактерии) многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Рифабутин проявляет активность в отношении 25-40 % штаммов Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий, резистентных к рифампицину и другим антибактериальным препаратам, что указывает на неполную перекрестную устойчивость между этими препаратами. Скорость развития резистентности к рифабутину меньше, чем к рифампицину. Применяется в комбинации с другими антибактериальными препаратами, в монотерапии - быстро развивается устойчивость. Активность рифабутина in vivo при экспериментальном туберкулезе в 10 раз и более превышает активность рифампицина, что соответствует данным in vitro.
Фармакокинетика
Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 часов с момента приема. При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Сmах определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл. Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах. Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35-40 ч.
Показания к применению
Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами (Mycobacterium tuberculosis, комплексом MAC, другими атипичными микобактериями, такими как Mycobacterium xenopi), в том числе у пациентов с иммунодефицитом: лечение туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и резистентного хронического профилактика инфекций, вызванных комплексом MAC у пациентов с иммунодепрессией, с количеством CD4-клеток < 200 в мкл лечение диссеминированной инфекции Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Рифабутин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к рифабутину, другим компонентам препарата и рифамицинам. Беременность, период лактации, детский возраст (опыт клинического применения у детей отсутствует).
С осторожностью: Тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, вирусный гепатит, выраженный атеросклероз.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению во время беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диспепсия, отрыжка, метеоризм, диарея, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, в том числе нейтропения, тромбоцито пения, анемия, гемолиз. Со стороны опорно-двигателъного аппарата: артралгия, миалгия, миозит.
Со стороны нервной системы: бессонница.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.
Прочие: астения, боль в грудной клетке, лихорадка, гриппоподобный синдром, окрашивание мочи в оранжевый цвет, изменение цвета кожи.
Взаимодействие
Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р 450. Основной метаболит рифабутина (25-дезацетилрифабутин LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP450 ЗА. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 ЗА, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг). Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме. Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны. В таблице № 1 обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза.
Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина
| Сопутствующая терапия | Эффект на фармако- кинетику рифабутина | Эффект рифабутина на фармако- кинетику одновременно назначаемого препарата | Комментарии | |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА | ||||
| Делавирдин | нд | Увеличение клиренса в 5 раз и значительное снижение средней концентрации в плазме в конце интервала дозирования (с 18±15 до 1.0±0.7 мкМ) | Исследование проводилось у ВИЧ- инфицированных пациентов.Рифабутинне рекомендуется назначать больным, получающим дела- вирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8 ч. | |
| Диданозин | Отсутствие значимых изменений | Отсутствие значимых изменений в равновесном состоянии | | |
| Индинавир | УвеличениеAUC | СнижениеAUC | | |
| Саквинавир | нд | СнижениеAUC | | |
| Ритонавир | УвеличениеAUCи Сmах | нд | В сочетании с рито- навиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающийрифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует обсудить возможность применения не ритонавира, а другого препарата этой группы | |
|
Зидовудин | Отсутствие значимых изменений | Снижение Сmах иAUC | Крупное контролируемое исследование показало, что эти изменения не имеют клинического значения | |
|
Ампренавир | Увеличение AUC | нд | Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200 % и к усилению побочных эффектов последнего. | |
| Фосампренавир | Увеличение AUC | нд | Фосампренавир в организме превращается вампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP ЗА4. Одновременное применение фосампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200 % (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50 % при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75 % при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы. | |
| Лопинавир/ритонавир | При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 Дней Сmах и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-0-дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственно | нд | Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина. | |
| Типранавир/ритонавир | Типранавир (применяемый с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25-0- дезацил-рифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 раз | Увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16 % | Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг), по крайней мере на 75,0 % (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина. Пациенты, получающиерифабутинсовместно с типранови- ром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабути- ном. | |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА | ||||
|
Флуконазол | УвеличениеAUC | Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии | При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающихрифабутинифлуконазол, необходимо тщательно наблюдать (см. раздел "Особые указания"). | |
|
Итраконазол | нд | Снижение Сmах иAUC | Описание одного случая указывает на возможность фарма- кокинетического взаимодействия, которое сопровождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита. | |
| Вориконазол | УвеличениеAUCи Сmах | Уменьшение СmахиAUC | При необходимостисовместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина (например, увеит). | |
| Позаконазол | нд | Уменьшает Сmах и AUC на 57% и 51 % соответственно | Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для пациентов. Пациенты, получающиерифабутинсовместно с позаконазолом должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. | |
| АНТИПНЕВМОЦИСТНЫЕ СРЕДСТВА (пневмония, вызваннаяPneumocystiscarinii) | ||||
| Дапсон | нд | СнижениеAUC | Исследование проводилось у ВИЧ- инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиля- торов). | |
| Сульфаметоксазол/ триметоприм | Отсутствие значимых изменений Сmах иAUC | СнижениеAUC | В другом исследовании выявлено только снижениеAUCи Смах триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6 % соответственно эти изменения расценены как клинически незначимые. | |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА(Mycobacteriumaviumintracellularcomplex) | ||||
| Азитромицин | нд | нд | Результаты анализируются. Предварительные данные указывают на отсутствие взаимодействия. | |
| Кларитромицин | УвеличениеAUC | СнижениеAUC | Исследование проводилось у ВИЧ- инфицированных пациентов. В сочетании с кларитромицином необходима коррекция дозы рифабутина (см. раздел "Способ применение и дозы"). | |
| ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ | ||||
| Этамбутол | нд | Отсутствие значимых измененийAUCи Сmах | | |
|
Изониазид | нд | Отсутствие изменений фармакокинетики | | |
| Пиразинамид | нд | нд | Результаты анализируются | |
| ДРУГИЕ | ||||
| Метадон | нд | Отсутствие значимого эффекта | Рифабутин не оказывал существенного влияния на Сmах илиAUCметадона. Фар- макокинетику рифабутина не оценивали. | |
|
Такролимус | нд | нд | Рифабутин снижает минимальную концентрацию такролимуса в крови. | |
|
Теофиллин | нд | Отсутствие значимых измененийAUCи Сmах | | |
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Туберкулез легких: 150 мг/сут в течение 6-9 месяцев или в течение хотя бы 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза препарата составляет 300-450 мг/сут до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. Профилактика М4С-инфекций у пациентов с иммунодепрессией - 300 мг/сут. В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции - 450-600 мг/сут, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. Если препарат применяется в комбинации с кларитромицином, то после первого месяца лечения его суточную дозу следует снизить до 300 мг. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. При клиренсе креатина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50 %. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекция дозы.
Передозировка
Симптомы: усиление дозозависимых побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.
Особые указания
В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность "печеночных" ферментов. В качестве профилактики анемии эффективен прием фолиевой кислоты. При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макроли-дами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям. Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет. Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину. Рифабутин целесообразно комбинировать с противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к группе рифамицина. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции. При длительном применении препарата может развиваться псевдомембранозный колит. Симптомы: водянистая диарея с неприятным запахом редко - с примесью крови (в случае развития эрозивно - геморрагических изменений слизистой оболочки кишки) схваткообразные боли в нижних отделах живота, преимущественно в проекции толстого кишечника, после дефекации лихорадка (с повышением температуры тела до 38 °С), дегидратация и электролитные расстройства - признак тяжёлого течения заболевания. Токсический мегаколон и перфорация толстой кишки - редкие, но серьёзные осложнения, требующие хирургического вмешательства. Действия: отмена антибиотиков, обусловивших заболевание, за исключением случаев их назначения по жизненным показаниям, этиотропная терапия, направленная на элиминацию Clostridium difficile (ванкомицин, метронидазол). Коррекция метаболических нарушений и водно - электролитного баланса, бактериальная терапия, в случаях развития тяжёлых осложнений - хирургическое лечение.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Учитывая возможные побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении потенциально опасных видов деятельности.
Форма выпуска
Капсулы
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
БРЫНЦАЛОВ-А, ЗАО