Состав

1 капсула содержит: действующее вещество - симепревир натрия 154,40 мг (в пересчете на симепревир 150,00 мг), вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат 1,25 мг, магния стеарат 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный 0,75 мг, кроскармеллоза натрия 12,50 мг, лактозы моногидрат 78,40 мг, оболочка: титана диоксид, желатин, состав чернил: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль.

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером 0 с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами ТМС435 150 и белой крышечкой. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита С NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С генотипов 1а и lbNS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л, соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Значения Cmaxв плазме и площади под кривой концентрация-время (AUC) после многократного приема препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе, после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема I раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита С пациентов в 2-3 раза превышал соответствующие знамения у здоровых добровольцев. Значения Cmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапип симепревнром были схожи.

Всасывание

Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62 %. Максимальные концентрации в плазме (Сmax) обычно достигаются через 4-6 часов после приема препарата. Исследования in vitro на культуре клеток человека Сасо-2 показали, что симепревир является субстратом Р-гликопротеина.

Влияние приема пищи на биодоступность симепревира

По сравнению с приемом натощак при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69 % после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно. Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>,99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с сц-кислым глнкоиротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2С19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

После однократного приема внутрь 14С-спмепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроцпклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате О-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь 14С симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <,1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

Период полувыведеиия симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С-41 ч.

Особые группы пациентов Дети (младше 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей нс проводились.

Пожилые пациенты

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек Выведение симепревира почками незначительно.

По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек MDRD для расчета скорости клубочковой фильтрации, расчетная скорость клубочковой фильтрации >, 80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции ночек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг I раз в сутки, клиренс креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях но применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболнзнруется преимущественно в печени.

Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С но

шкале Чайлд-Пыо) оно было выше в 5,2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется

у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы С и В по шкале Чайлд-Пыо) безопасность п эффективность симспревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие- либо рекомендации по коррекции дозы симспревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

Па основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом С, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симспревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавнрином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита С пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симспревира.

Пациенты с коинфицировапием BIP-I-1

Параметры фармакокинетики симспревира у пациентов с гепатитом С генотипа 1 с коинфицировапием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению е таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь п фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазнатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз

печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или нспсгилированпого) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Симптомы

Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом С данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.

Симепрсвир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность и требования к контрацепции

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин нс проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в том числе во время беременности женщины- партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирин только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение б месяцев после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмснс/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад* с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенпости симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы принимали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/день. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Побочные действия

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.

Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад при применении в комбинации с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования С205 и С206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования С208, С216 и HРС3007). Сводные данные из исследований II и III фазы включали информацию по I486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг I раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени >, 2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из групп плацебо с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад* или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9% и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероиом альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Профиль безопасности препарата Совриад сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (N=107) и генотипа 1.

Таблица. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель терапии, анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.

² - групповой термин запор включает предпочтительный термин запор.

³ - групповой термин повышение уровня билирубина в крови включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.

⁴ - групповой термин сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.

⁵ - групповой термин зуд включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.

⁶ - групповой термин реакция фоточувствительности включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.

⁷ - групповой термин одышка включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8% и 21,9% пациентов, принимавших енмепревир, в сравнении с 16,6% и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими пли средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5% и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8% и 0,1% больных, применявших симервсир, в сравнении с 0,3% и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышки

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12 % пациентов из группы, получавшей препарат Совриад* по сравнению с 8 % пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад⁵⁴, были легкой или средней тяжести (1-ой и 2-ой степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61 % всех случаев одышки отмечался в течение первых 4-х недель терапии препаратом Совриад*.

Повышение концентрации билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад^Л повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепрсвнр в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад*, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии епмепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1%, п=1). Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина обычно нс сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков геиатоцитов ОАТР1В1 н MRP2 под действием симеиревнра. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад* реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепрсвира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рпбавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад*, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2), у 0,1% пациентов, принимавших енмепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонении со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад* в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007, первые 12 недель терапии, анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы

Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов Пациенты с коинФиииповапием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа I с кодифицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Совриад* - одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует глотать целиком.

Препарат Соврнад нельзя применять в качестве монотерапии.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа н рибавирином указана в таблице 1.

Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в

комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в таблице 2.

Таблица 2. Правила прекращении терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад* в комбинации с нэгинтерфероном альфа и рнбавирином, с недостаточным вирусологическим ответом на .течение:

Отмена терапии у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита С, являющиеся основанием для отмены терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад*. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгннтерфероном альфа или рнбавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с нищей, и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов Дети и подростки (младше 18 лет)

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков нс изучена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад* у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад* у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад* у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Сименревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Информация по применению пэгингерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Нарушение функции печени

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В или С по Чайлд- Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад* не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пыо). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад* должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Коинфицирование вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1)

У пациентов с гепатитом С и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

В случае применения препарата Совриад* в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирипом, пациенты с коинфекцией гепатитом С и ВИЧ-1, вне зависимости от результата предшествующей терапии гепатита С, должны проходить лечение такой же продолжительности, как и пациенты без коинфекции. Если у пациента с коинфекцией присутствует цирроз печени, то после завершения 12 недель терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо продолжить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирипом в течение 36 недель (общая продолжительность лечения - 48 недель).

Раса

У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Передозировка

Симптомы

Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом С данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.

Симепрсвир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Особые указания

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контраиепшш

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Измерение лабораторных показателей во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Уровни РНК вируса гепатита С необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита С во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита С.

Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита С

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад* у пациентов с гепатитом С генотипов 2, 3, 5 или 6, поэтому препарат Совриад не должен применяться у таких пациентов.

Взаимодействия с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепрсвиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепрсвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВ012 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином.

Коинфииирование вирусом гепатита В

Безопасность и эффективность симепревира при терапии гепатита С у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Совместное применение препарата Совриад с циклоспорином не рекомендуется, так при этом может значительно повышаться концентрация симепревира.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительноети (которые были преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином. В случае возникновения реакций фоточувствительности необходимо рассмотреть целесообразность отмены терапии препаратом Совриад и проводить тщательное наблюдение за пациентами до исчезновения реакций фоточувствительности.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но е появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад. Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыныо легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Нарушение функции печени

Концентрация симспревира в плазме крови значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пыо). Безопасность и эффективность симепревира не изучалась у пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы С и В но шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с декомпенсацией. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Совриад таким пациентам.

Применение симепревира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1а Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгпнтерфероном альфа и рпбавирином были снижены у пациентов с гепати том С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгпнтерфероном альфа и рпбавирином. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативной терапии в случае наличия у пациента полиморфизма Q80K, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами н механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад* на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия семепревиром, пэгпнтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Форма выпуска

Капсулы, 150 мг, по 7 капсул в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал. По 1 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Не применять по истечении срока годности.