Состав

Оболочка капсулы:

Капсула твердая желатиновая

корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %,

крышка: титана диоксид - 2 %, краситель желтый

солнечный закат (Е110) - 0,219%, краситель .....................................№ 3 - 48.00мг

азарубин (Е122) - 0,0328%, желатин - до 100 %

корпус : титана диоксид - 1 %, краситель железа

оксид желтый - 0,18%, желатин - до 100 % .....................................№ 2 - 61.00мг

крышка: титана диоксид - 1 %, краситель железа

оксид желтый - 0,18%, желатин - до 100 %

корпус : титана диоксид - 1 %, краситель железа

оксид желтый - 0,5%, желатин - до 100 % .....................................№ 1 - 76.00мг

крышка: титана диоксид - 1 %, краситель железа

оксид желтый - 0,5%, желатин - до 100 %

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Капсулы 5 мг - твердые желатиновые капсулы № 3 с белым корпусом и оранжевой крышкой. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или свстло-желтовато- коричневатого цвета.

Капсулы 20 мг - твердые желатиновые капсулы № 2 с корпусом и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтоватокоричневатого цвета.

Капсулы 100 мг - твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой желтого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло- желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 140 мг - твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом желтого и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричиеватого цвета.

Капсулы 180 мг - твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом желтого с коричневатым оттенком цвета и крышкой светло-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Капсулы 250 мг - твердые желатиновые капсулы № 0 е корпусом розового и крышкой бордового цвета. Содержимое капсул - порошок от белого до розового или светло-желтовато-коричневатого цвета.

Фармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении (У и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушается структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, клеточный цикл.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах па 33 % и уменьшение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 9 %. Так как нельзя исключить, что изменение С_mах является клинически значимым, то применять темозоломид с нищей нс рекомендуется.

После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость.

Объем распределения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками крови (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. Период полувыведсния (ТТ/г) из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбокса.мида гидрохлорида, темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и Т1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания к применению

Темозоломид показан для лечения

- взрослых пациентов с вновь диагностированной мультиформной глиобластомой - комбинированное лечение с лучевой терапией (ЛТ) с последующей адъювантной монотсрапией,

- детей в возрасте от 3-х лет. подростков и взрослых пациентов с злокачественной глиомой, (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии,

- распространенной метастазирующей злокачественной меланомы - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

При использовании препарата в дозах 500 мг/м , 750 мг/м , 1000 мг/м и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-ти дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или нс осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования применения препарата темозоломида у беременных нс проводилось. В связи с этим, темозоломид противопоказан для применения при беременности. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом темозоломида, и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Нет данных о проникновении темозоломида в грудное молоко. В период лечения тсмозоломидом следует отказаться от грудного вскармливания.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом темозоломид пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Взаимодействие

Прием темозоламида совместно с ранитидином нс приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоламида.

Совместный прием с дексамстазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоламида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоламида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоламида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Способ применения и дозы

Препарат Темозоломид-ТЛ принимают внутрь, натощак, нс менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темозоломид- ТЛ назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42- дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл. число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата гемозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в Таблице 1.

Таблица I. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид-ТЛ при комбинированном лечении с лучевой терапией

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид-ТЛ может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - нс ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид-ТЛ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м , в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темозоломид-ТЛ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в Таблицах 2 и 3. Па 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид-ТЛ следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Прогрессирующим или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мулыпиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лег).

Распространенная метастаз ирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темозоломид-ТЛ назначают в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для паиентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м один раз в день, во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 один раз в день в течение 5-ти дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы Начинать лечение препаратом Темозоломид-ТЛ можно только при абсолютном числе нейтрофилов >,1500/мкл и тромбоцитов >,100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов нс превысит 100000/мкл. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид-ТЛ следует прекратить.

Передозировка

При использовании препарата в дозах 500 мг/м , 750 мг/м , 1000 мг/м и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-ти дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или нс осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Особые указания

Проведение профилактической иротиворвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темозоломид-ТЛ возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить иротиворвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темозоломид-ТЛ. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темозоломид-ТЛ повторять прием препарата в тог же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темозоломид-ТЛ, повышенную настороженность в отношении возможного развития ннсв.моцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Особые группы пациентов

Детям 3-х летнего возраста и старше темозоломид назначается при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Имеется ограниченный опыт применения темозоломида при глиоме у детей старше 3-х лет. Клинический опыт применения препарата Тсмозоломид-ТЛ при мультиформной глиобластоме у детей до 3-х лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Не была установлена безопасность и эффективность темозоломида у детей младше 3-х лет. Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью. Фармакокинетические показатели темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов е выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) или нарушением функции почек нс имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Тсмозоломид-ТЛ таким пациентам следует проявлять осторожность.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика темозоломида не зависит от возраста. Однако у пожилых пациентов старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста тсмозоломид следует назначать с осторожностью.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг.

По 5 или 20 капсул в банку (флакон) для лекарственных средств из пластика с крышкой с влагопоглотителем.

Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической.

Каждую банку (флакон) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре нс выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, ООО