ТОПИРОМАКС
Состав
Активное вещество: Топирамат 100 мг
Лекарственная форма
капсулы
Фармакодинамика
Топирамат принадлежит к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и противомигренозное действия, не известен. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства, которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия, возникающих на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении ГАМКА-рецепторов и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны, таким образом топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора.
Указанный эффект не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии, что отличает его от барбитуратов, которые модулируют активность ГАМКА-рецепторов.
Поскольку противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов, он способен модулировать действия подтипов ГАМКА-рецепторов, не чувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом подтипа каинат/АМПК (?-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата зависят от его концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противосудорожной активности.
В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включая тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, вызванные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом.
При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.
Фармакокинетика
По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его допускается принимать независимо от приема пищи, мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.
Абсорбция
Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (Сmах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (Тmах).
После приема 100 мг 14С-меченого топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.
Распределение
Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
Метаболизм
После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения 14С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.
Выведение
Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного 14С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь общий плазменный клиренс топирамата у человека составляет примерно 20-30 мл/мин.
Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя Сmах после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.
При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.
Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание: продолжительность гемодиализа, 2) клиренс используемой системы гемодиализа, 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.
У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет
Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение равновесных плазменных концентраций.
Показания к применению
В монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.
В составе комбинированной терапии у взрослых и детей с 2 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто.
Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.
Противопоказания
- Детский возраст до 3-х лет
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
- генетическая непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для данной лекарственной формы, содержащей лактозу)
- применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер.
Специальных контролируемых исследований, в которых Топиромакс применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.
Данные одного из реестров беременностей показали, что при монотерапии топираматом частота возникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в 3 раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептические препараты.
Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае применения монотерапии.
По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста ((НГВ) определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.
Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.
Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.
Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.
При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.
Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.
Побочные действия
Нежелательные реакции приведены с распределением по частотам и системам органов.
Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (?1/10) часто (?1/100, <1/10) нечасто (?1/1000, <1/100) редко (?1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) частота неизвестна (по имеющимся данным частоту оценить невозможно).
Наиболее частые нежелательные реакции (с частотой ? 5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата): анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения беглости речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность, понижение массы тела.
Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит*.
Нарушения со стороны крови и лимфотической системы: часто - анемия нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия редко - нейтропения*.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность частота неизвестна - аллергический отек*, отек конъюнктивы*.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто - анорексия, понижение аппетита нечасто - метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия редко - гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.
Психические нарушения: очень часто - депрессия часто - замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения нечасто - суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение редко - мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.
Нарушения со стороны центральной нервной системы: очень часто - парестезии, сонливость, головокружение часто - нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация нечасто - угнетение сознания, тонико-клонические припадки по типу "grand mal", нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение "мурашек" по телу редко - апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения нечасто - уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия редко - односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия частота неизвестна - закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение подвижности глаза*.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго, звон в ушах, боль в ухе нечасто - глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия, гипотензия, приливы, горячие приливы редко - Феномен Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель* нечасто - одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея часто - рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь, зуд нечасто - ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица редко - синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке нечасто - припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах редко - дискомфорт в конечностях*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нефролитиаз, поллакиурия, дизурия нечасто - обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи, гематурия, частые позывы к мочеиспусканию, недержание мочи при напряжении, почечная колика, боли в области почек редко - обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто - усталость часто - повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушение походки, плохое самочувствие, беспокойство нечасто - гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства редко - отек лица, кальциноз.
Изменение лабораторных показателей: очень часто - снижение массы тела часто - увеличение массы тела нечасто - кристаллурия, аномальный результат теста "тандем-походка", лейкопения, повышение активности "печеночных" ферментов в сыворотке крови редко - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.
Нарушение социального функционирования: нечасто - нарушение способности к обучению.
* нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.
Взаимодействие
Одновременное применение топирамата с другими ПЭП (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не оказывает влияния на их равновесную концентрацию в плазме в исключительных случаях у некоторых пациентов добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого пациента, принимающего фенитоин, у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. Кроме того, в процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Способ применения и дозы
Общие рекомендации
Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно повышать ее до эффективной. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента.
Лекарственный препарат Топиромакс® представлен в капсулах. Капсулы предназначены пациентам, не способным проглотить таблетку, например, детям и пожилым.
Капсулы топирамата допускается проглатывать целиком или принимать, осторожно открыв капсулу и высыпав все ее содержимое на небольшую порцию (чайная ложка) мягкой пищи. Смесь лекарственного препарата следует немедленно проглотить, не разжевывая. Хранение для будущего приема не допускается.
Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственным препаратом не требуется. В редких случаях одновременное применение топирамата и фенитоина может потребовать коррекции дозы последнего. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при комбинированной терапии с топираматом может потребовать коррекции дозы последнего.
Топирамат допускается принимать независимо от приема пищи.
Во избежание развития синдрома "отмены" или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2-8 недель.
Монотерапия эпилепсии
Общие положения
При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.
При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.
Взрослые
При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.
Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100-200 мг/сут, разделенная на 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.
Дети с 6 лет
При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. У детей с 6 лет в первую неделю лечения доза топирамата составляет 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно. В зависимости от клинического эффекта рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у детей с 6 лет составляет 100 мг/сут (что соответствует примерно 2 мг/кг/сут для детей 6-16 лет).
Лечение эпилепсии в составе комбинированной терапии (парциальные с вторичной генерализацией или без, или генерализованные тонико-клонические судороги, судороги, обусловленные синдромом Леннокса-Гасто)
Взрослые
Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Возможно начало приема с более низких доз, однако такое должным образом не изучалось. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). У некоторых пациентов противосудорожный эффект может достигаться при приеме топирамата 1 раз в сутки.
Минимальная эффективная доза по результатам клинических исследований составляет 200 мг/сут. Обычно общая суточная доза составляет 200-400 мг в 2 приема. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых, включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел "Особые указания").
Дети с 2 лет
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в комплексной терапии составляет от 5-9 мг/кг в 2 приема. Лечение необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема) до достижения оптимального клинического эффекта.
Были изучены суточные дозы вплоть до 30 мг/кг/сут, которые хорошо переносились.
Профилактика мигрени
Взрослые
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приема. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг в сутки. У некоторых пациентов такая доза может быть эффективной, однако следует соблюдать осторожность при ее применении в силу увеличения частоты нежелательных реакций.
Дети
Ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Пациентам с сопутствующими нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесного состояния на каждом этапе подбора дозы. Рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел "Фармакокинетика").
Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует принимать дополнительную дозу топирамата, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на две дозы, принимаемые в начале и по завершении гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для гемодиализа (см. раздел "Фармакокинетика").
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени топирамат следует применять с осторожностью, так как его клиренс снижается.
Пожилые
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.
Передозировка
Признаки и симптомы передозировки топираматом: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел "Особые указания"). Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кому, продолжавшуюся 20-24 часа. Спустя 3-4 дня симптомы передозировки разрешились. Лечение: при острой передозировке топираматом, если незадолго перед этим пациент принимал пищу, необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Особые указания
Противоэпилептические препараты следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При необходимости быстрой отмены терапии за пациентами следует установить надлежащий контроль (см. раздел "Способ применения и дозы").
Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.
У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у пациентов с нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек для достижения стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
Олигогидроз
При применении топирамата описано возникновение олигогидроза (снижения потоотделения). Снижению потоотделения и гипертермии (повышение температуры тела) могут быть особенно подвержены маленькие дети, находящиеся в условиях высокой температуры окружающей среды. При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел "Побочное действие").
Расстройства настроения/депрессия
При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.
Суицидальные мысли и попытки
При применении противосудорожных средств увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении топирамата.
В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, принимавших топирамат (46 человек из 8652), что почти в 3 раза превышало частоту, наблюдавшуюся при приеме плацебо (0,2%, 8 человек из 4045).
Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.
Нефролитиаз
У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования конкрементов в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку.
Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью (КК ?70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе "Способ применения и дозы" (подраздел "Почечная недостаточность").
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и (или) боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры, как правило, приводят к нормализации внутриглазного давления.
Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.
Дефекты поля зрения
Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, исчезали после отмены терапии. При возникновении проблем со зрением следует рассмотреть возможность прекращения терапии.
Метаболический ацидоз
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (снижение содержания гидрокарбонатов в плазме в отсутствие респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки является следствием ингибирования топираматом почечной карбоангидразы. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг/сут или более и около 6 мг/сут/кг массы тела при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.
Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и может привести к остеопении.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.
В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить надлежащую оценку состояния, включая определение сывороточной концентрации бикарбоната. При наличии признаков или симптомов (например, дыхания Куссмауля, одышки, анорексии, тошноты, рвоты, чрезмерной усталости, тахикардии или аритмии), свидетельствующих о метаболическом ацидозе, рекомендуется измерить содержание гидрокарбонатов в сыворотке крови. При развитии и сохранении метаболического ацидоза, следует рассмотреть вопрос снижения дозы или отмены топирамата (постепенно).
Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.
Нарушение когнитивных функций
Когнитивные нарушения при эпилепсии носят многофакторный характер и могут быть обусловлены причинным заболеванием, эпилепсией или противоэпилептической терапией. В литературе описано нарушение когнитивных функций у взрослых, получающих лечение топираматом, требовавшее снижения дозы или отмены терапии. Однако исследования по влиянию на когнитивные исходы у детей, принимающих топирамат, недостаточны, и их влияние на эти параметры требует дальнейшего изучения.
Усиленное питание
При лечении топираматом у некоторых пациентов может понижаться масса тела. У пациентов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. В связи с этим в период лечения топираматом рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и др. движущимися механизмами (особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на препарат).
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
ВЕРОФАРМ АО